切断所有点对黑色素瘤细胞逃脱
尽管最近批准的成功治疗晚期黑色素瘤治疗,转移性癌细胞不可避免地进化出抗药性。在《细胞的报道,一个研究小组根据纯种研究所报告的力学黑色素瘤可以进化出抗药性drugs-BRAF和MEK抑制剂的一个强大的组合。
他们发现抗黑色素瘤获得MEK2基因的突变和BRAF基因突变的多个副本致癌基因药物靶点,同时降低灵敏度。他们的研究结果也发现了一个新的潜在的目标黑素瘤治疗,一种叫做S6K的蛋白质。此外,黑色素瘤早期的研究在实验室模型表明,药物的三重组合抑制剂抗肿瘤的生长停止。
“黑色素瘤肿瘤尤其擅长重组自己这样抗癌药物失去它们的有效性,我们必须继续在思想上超越疾病为了阻挡所有指向它可以逃避治疗,”杰西维拉努埃瓦表示,博士,助理教授在纯种的nci指定癌症中心和威斯塔研究所黑色素瘤研究中心的成员。“目前疗法可以阻止导致S6K的途径,但我们也感兴趣的发展中抑制剂S6K本身。”
黑色素瘤是最致命、最激进的形式皮肤癌。而早期黑色素瘤的外科治疗会导致90%的治愈率,先进的黑色素瘤是出了名的抵抗化疗和转移的倾向,或蔓延到全身。据世界卫生组织统计,在国际上的病例继续上升,这有助于刺激疗法如BRAF和MEK抑制剂研究。
BRAF抑制剂开发针对发现的特定突变BRAF基因负责近50%的黑色素瘤病例。BRAF蛋白是MAP激酶通路的一部分,一个链酶促反应包括酶中经常over-activated mek癌症。
“结合BRAF和MEK抑制剂是作为一个组合拳对MAP激酶途径,”维兰纽瓦说,“虽然被认为是成功的在诊所,有些肿瘤不回应和其他人产生抗药性,强调需要新的治疗策略。”
随着癌症临床医生开始看到患者产生耐药性BRAF和MEK抑制剂,纯种团队开始探索肿瘤产生耐药性的机制。他们发现黑色素瘤细胞为每个酶使用不同的战术。突变MEK2,例如,将呈现anti-MEK疗法无效的。击败BRAF抑制剂,幸存的黑色素瘤细胞表现出众多突变BRAF基因的副本,足以压倒anti-BRAF药物。
“有太多BRAF阻止的副本,它变成了一个数字游戏,胜利是突变,”维兰纽瓦说。“BRAF抑制剂用量的增加可能是一个解决方案,但这不能在病人身上起作用,不会引起严重的毒性。”
他们认为,一个可能的答案是PI3K / mTOR途径,网络信号酶常常活跃在黑色素瘤细胞。然而,他们可能会发现没有迹象表明任何“嫌犯”点沿着路径通常被认为与癌症存在任何明显参与BRAF / MEK阻力。直到他们检查更远的“下游”,他们发现S6K持续激活,一种酶,这种酶似乎在点P13K / mTOR和MAP激酶通路合并。
研究人员尝试对BRAF抑制剂的组合,MEK和PI3K / mTOR(目前没有有效的S6K抑制剂)在黑色素瘤的小鼠模型。”的三重组合药物,肿瘤慢下来就停止生长,”维兰纽瓦解释道。
虽然两种药物的鸡尾酒(BRAF和PI3K / mTOR的组合抑制剂)可能会奏效,他们推测,使用三种药物可以更有效的和反直觉更少有毒的同时。“我们跟着这些为三周,小鼠黑色素瘤肿瘤保持稳定,和老鼠没有任何明显的毒性的迹象,”维兰纽瓦说
“对于病人来说,这不是一个简单的三重联合疗法引入使用,”维兰纽瓦说,“但是现在我们有一个机制和理性的方法来开发新的药物和更有效的组合,旨在解决耐药性在黑色素瘤。我们的研究结果也为其他形式的转移性癌症提供重要的经验教训。”
