全基因组测序发现新的突变归咎于大多数脑肿瘤亚型

华盛顿大学儿童癌症基因组计划(Washington University Pediatric Cancer Genome Project)已经确认了一种儿童脑瘤亚型中超过一半是由突变引起的，这种亚型对患者造成了严重的伤害。研究人员还发现，有证据表明这些肿瘤对正在研发的药物敏感。

这项研究集中在一个家庭脑部肿瘤被称为低级别神经胶质瘤(LGGs)。这种生长缓慢的癌症每年在美国约700名儿童中发现，这使它们成为最常见的儿童脑部和脊髓肿瘤。对于不能通过手术切除肿瘤的患者，由于这种疾病的并发症和正在进行的治疗，其长期前景仍然暗淡。在全国范围内，仅靠手术治疗只能治愈约三分之一的患者。

使用全基因组测序研究人员发现，两个基因的基因改变几乎只发生在一种称为弥漫性LGG的亚型中。这种亚型不能通过手术治愈，因为肿瘤细胞入侵健康的大脑。在这项研究中，这些突变共占弥漫型LGG的53%。研究人员还证明，其中一种突变在引入神经胶质时导致了肿瘤，这种突变以前从未被认为与脑肿瘤有关大脑细胞的老鼠。

调查结果出现在4月14日进入科学期刊的在线版本自然遗传学。

“这种低级别神经胶质瘤亚型可能是一种令人讨厌的慢性疾病，但在这项研究之前，我们对它的基因改变几乎一无所知，”医学博士、博士、圣裘德病理学系主席、该研究的通讯作者大卫·埃里森说。第一作者张景辉，博士，北京大学圣犹大学院副教授计算生物学。

小儿癌症基因组计划正在使用下一代整体基因组测序确定儿童和青少年的完全正常和癌症基因组，这些儿童和青少年的一些癌症是最不为人所知和最难以治疗的。科学家们相信，研究构成人类基因组的30亿个化学碱基之间的差异，将为下一代癌症治疗提供科学基础。

“我们惊讶地发现，许多肿瘤可以追溯到一个单一的基因改变，”合著者理查德·k·威尔逊博士说，他是圣路易斯华盛顿大学医学院基因组研究所的主任。“这是低级别神经胶质瘤发展的主要途径，它为我们寻找更好的治疗方法提供了新的线索。”

这项研究涉及39对肿瘤和正常组织样本的全基因组测序，这些样本来自38个患有不同类型的LGG和相关肿瘤(称为低级别胶质神经元瘤(LGGNTs))的儿童和青少年。尽管许多癌症是在多种基因异常后发生的，但在这项研究中的39种肿瘤中，62%的肿瘤是由单一基因改变引起的。

以前的研究已经将LGG联系起来以MAPK / ERK途径的异常激活。该途径参与调节细胞分裂和常常在癌症中破坏的其他过程。直到现在，基因改变某些类型的LGG和LGGNT是否参与了这一途径的驱动尚不清楚。

这项研究将该通路的激活与FGFR1基因关键片段的复制联系起来，这是研究人员首次在脑瘤中发现的。该片段称为酪氨酸激酶结构域。它的功能类似于几个细胞信号通路的开关，包括MAPK/ERK通路。研究人员还证明，设计用于阻断两种改变途径的活性的实验药物在FGFR1酪氨酸激酶结构域复制的细胞中起作用。埃利森说:“这一发现为那些不能通过手术摘除肿瘤的患者提供了一个潜在的机会。”

研究人员还发现，FGFR1异常引发了缺乏该基因的小鼠胶质细胞的侵袭性脑肿瘤肿瘤抑制基因Trp53。

全基因组测序发现了弥漫性lgg中MYB和MYBL1基因之前未发现的重排。这些新发现的异常也与MAPK/ERK通路的开启有关。

研究人员检查了另外100个LGGs和LGGNTs的相同FGFR1、MYB和MYBL1突变。总的来说，25%的弥漫性LGGs中MYB发生了改变，24%的FGFR1发生了改变。研究人员还发现了在少数肿瘤中发生的许多其他突变。受影响的基因包括BRAF、RAF1、H3F3A、ATRX、EP300、WHSC1和CHD2。

“儿科癌症基因组这个项目提供了一个绝佳的机会来研究这种疾病的基因组图景并真正将导致这种疾病的改变放在地图上。我们现在可以解释90%以上的低级别神经胶质瘤的基因错误，”埃里森说。“发现FGFR1和MYB在儿童弥漫性LGG中起核心作用，也有助于区分儿童和成人形式的疾病。”

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