基因测序项目识别普通儿童脑肿瘤中的潜在药物靶标

研究最常见的儿童恶性脑瘤的基因根源的研究人员发现，四种癌症亚型中有三种存在错误，这些亚型涉及已被药物开发瞄准的基因。

最重要的基因改变与目前具有最佳和最差的髓母细胞瘤的亚型相关联预后。他们是41人之一基因由华盛顿大学儿科圣裘德儿童研究医院首次与成神经管细胞瘤相关癌症基因组计划。

“这项研究为理解是什么驱动这些肿瘤提供了新的方向，并揭示了完全意想不到的新药物靶点。圣犹大综合癌症中心主任Richard Gilbertson医学博士说:“目前已经有针对这些目标的药物在研发中，这些药物旨在治疗成人癌症和其他疾病。”Gilbertson和St. Jude计算生物学系的副研究员Jinghui Zhang博士是该研究的通讯作者。这项研究发表在6月20日的科学杂志网络版上自然。

这一结果标志着针对成神经管细胞瘤和其他癌症的靶向治疗取得了进展。虽然更好地使用现有药物和改善支持性护理帮助将儿童癌症的长期存活率提高到80%左右，但药物研发工作已经停滞了20多年，尤其是针对儿童脑瘤的研发。

“这项研究是一个很好的例子的全基因组测序的癌症患者允许我们深入某些肿瘤的生物学和一睹他们的致命弱点,”作者理查德·k·威尔逊说:博士,基因组研究所主任圣路易斯华盛顿大学医学院的。“这些结果帮助我们更好地了解这种疾病，因此，我们将能够更有效地诊断和治疗这些孩子。”

这项研究对37名患有成神经管细胞瘤的年轻患者进行了完整的正常和癌症基因组测序，使其成为迄今为止涉及该癌症的最大的此类努力。研究人员随后检查了另外56名患者的肿瘤，发现了同样的变化。基因组是人类生命所需的一整套指令。它携带在几乎每个细胞的DNA中。

这些发现是儿童癌症基因组项目(Pediatric Cancer Genome Project)的一部分。该项目于2010年启动，旨在破解600名患有一些最具挑战性肿瘤的年轻癌症患者的完整正常和肿瘤基因组。这项研究已经为儿童血液、大脑、眼睛和神经系统癌症的起源、扩散和治疗反应提供了重要线索。

美国每年约有400名儿童和青少年被诊断为髓母细胞瘤。根据他们所拥有的亚型，他们的结果有很大的不同。虽然几乎所有无翼(WNT)亚型的患者都存活了下来，但亚型3的髓母细胞瘤患者只有60%在确诊后三年内存活。WNT成神经管细胞瘤因肿瘤亚型中通路中断而得名。

本研究发现wnt亚型成神经管细胞瘤患者中DDX3X基因突变的比例很高。研究人员发现，突变的DDX3X需要维持WNT亚型肿瘤发生的脑细胞。该研究还发现了其他基因(包括CDH1和PIK3CA)的改变与WNT亚型的发展和传播有关的证据。“特别令人兴奋的是，这些基因或它们发挥作用的途径已经成为药物开发工作的重点。这开启了使用这些药物以新的方式治疗成神经管细胞瘤的可能性，”Giles Robinson医学博士说，他是圣裘德肿瘤学研究助理和该研究的第一作者之一。

研究人员发现，亚型3和亚型4的成神经管细胞瘤通常有影响细胞成熟的基因改变。这些基因携带的蛋白质指令可以在H3K27蛋白质上添加或移除甲基化学基团。H3K27是染色质结构的一部分，它包裹着DNA以适应细胞。这种包装有助于确定基因是开启还是关闭。向H3K27中添加甲基可以使特化程度较低的细胞继续分裂，并阻止促使细胞停止分裂、分化并扮演更特化角色的基因活动。

一些亚组3和4个肿瘤的特征在于EZH2的增益，其将甲基加入H3K27。EZH2也与成人癌症和持续的药物发育的重点有关。圣·耶德已经开始筛查那些和其他化合物，以获得对髓质细胞瘤的有效性的证据。

在其他亚型3和4肿瘤中，KDM6A基因因突变而失活。KDM6A的作用是去除H3K27中的甲基基团，因此消除该基因的功能可以使细胞处于不成熟的分裂状态。结果表明，这些基因可能共同促进成神经管细胞瘤的发展。

EZH2和KDM6A改变仅在亚组三和四个肿瘤中发现，该肿瘤也具有比其他Medulloblastoma亚型更高水平的H3K27甲基化。“通过这项研究，我们在最具侵略性和具有挑战性的形式中，”抬起了盖子“medulloblastoma.在我们的理解中，这真的是一个黑盒子，揭示了这种疾病的主要驱动因素，”吉尔伯特森说。

调查结果增加了来自小儿癌基因组项目的安装证据，即表演变化在促进儿童癌症中发挥枢转作用。表观遗传机制可以用作开关开关，改变基因活性而不改变基因的化妆。这种变化可能导致癌症的无限细胞生长。

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