与“心碎”有关的基因突变

几十年来，研究人员为特发性扩张的心肌病（DCM）寻求了一种遗传解释，这是一项削弱和扩大的心脏，估计的160万美国人每年都有心力衰竭风险。由于特发性DCM作为家族障碍发生，因此研究人员长期以来搜索遗传原因，但对于大多数患者，他们心脏病的病因仍然是未知的。

现在，克里斯特·赫尔夫斯调查员和哈佛大学医学院和妇女医院的霍华德休斯调查员和托马斯W.史密斯教授的新工作，哈佛医学院和妇女医院，亨纳森塞曼，亨丽蒂塔B.和弗雷德里克H. Bugher基金会哈佛医学院的遗传学教授发现，基因TTN中的突变占零星的18％和25％的家庭DCM。

“直到现代DNA测序平台的发展，巨大的TTN基因阻止了全面的分析-但现在我们知道TTN是DCM的一个主要原因，”Christine Seidman说新英格兰医学杂志。

特发性DCM是三种不同类型的DCM之一心肌病(术语“特发性”表示DCM的获得性原因，如动脉粥样硬化、过度饮酒或病毒感染已被排除)。在美国，该病的发病率仅为万分之四，但可能诊断不足，因为症状往往出现在病程后期。DCM可引起呼吸短促、胸痛和运动能力受限。DCM增加了发展的风险心脏衰竭这种疾病目前还无法治愈，而且有中风和心源性猝死的风险。

这些发现不仅有助于患者理解他们的DCM症状的原因，而且也有助于筛查可能有患这种疾病风险的家庭成员。早期的风险识别允许早期的药物干预，减少工作量心并帮助防止心肌的变化，称为重塑，导致心力衰竭。

随着DCM的进展，心脏组织的重塑使得心脏更容易出现在正常心脏节律中的干扰，这可能导致中风，心脏病发作和猝死。“知道你有风险发展DCM的增加的值是我们可以做预防性筛查，以便在危险之前拿起静音心律失常，”克里斯汀塞德曼说。“发现是立即翻译成临床实践，以提供基于基因的诊断患者。”合作伙伴的分子医学实验室，HMS联盟委员会已纳入TTN分析。

塞德曼夫妇和其他人先前已经将其他基因突变与大约20%到30%的特发性DCM病例联系起来，并且更成功地将其与一种相关疾病肥厚性心肌病联系起来。他们检查了几乎所有与肌肉单位(肌节)有关的基因，但把最大的一个保留到最后:TTN，它编码肌凝蛋白。肌联蛋白是人体最大的蛋白质，含有大约33,000个氨基酸。

“提丁是缺失的一环，”克里斯汀·塞德曼(Christine Seidman)说。“缺失的一环。”

Seidmans与来自帝国学院（伦敦）和华盛顿大学的研究人员合作。传统的测序方法先前发现了DCM患者中只发现了几种TTN变体，因为完全，准确的测序太昂贵了。

使用下一代测序工具，通过更早标准的数量级基本上降低每个碱基的成本（TTN序列包含100,000个基础），SEIDMAN首次能够对TTN突变进行全面的筛选。他们分析了312例DCM患者的TTN，231例HCM患者，249名没有疾病。在鉴定的许多突变中，72使三蛋白蛋白更短。

称为TTN截断变体，这些特定突变几乎完全出现在DCM的患者中。“我们的假设是缩短三角脉的任何变体都会导致DCM，这将导致心力衰竭的机制，”Jonathan Seidman说。

为了确定其病理机制，Seidmans计划在小鼠中建立少量TTN截断突变的模型。

在寻找致病基因的过程中，一个令人担忧的问题是，虽然会发现许多基因变异，但只有少数会导致疾病。对于引起单核苷酸变化的错义突变——取代蛋白质中单个氨基酸的变化——尤其如此。

“我们通常不知道错误突变是否会显著影响蛋白质的功能，直到我们对其建模并研究其影响，”乔纳森·塞德曼(Jonathan Seidman)说。

然而，在截断突变的情况下，“情况恰恰相反，”他继续说。“我们不需要建立所有这些不同的模型突变截断的三胞苷，因为它们都留下了蛋白质。我们可以挑选一些代表性的，并期望他们会揭示一个共同的机制。“

更好地了解其机制，可能会导致更好和更直接的治疗和预防DCM。

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