连接全基因组关联信号与生物学功能的新方法

研究人员已经开发了一种新的策略来改善全基因组关联(GWA)研究的结果。

GWA的研究包括在许多人的基因组中快速扫描标记。通过这样做，科学家可以寻找某些遗传标记或者是人群中的变异，以及一种特殊的特征，包括疾病。然而，挑战在于获取这些初始关联信号并识别其功能DNA的变化以及分子上的结果。这是将这些发现转化为临床益处的重要一步。

研究人员验证了一个通用框架，简化了GWA信号基础的功能DNA变异的发现。该团队试图了解基因组和序列变异的复杂性，从而更好地了解受影响的基因功能和生物学途径所涉及的细胞水平上。

因此，这将使世界各地的许多科学家受益，他们正在应用GWA研究来寻找影响无数共同特征和疾病的基因。据估计，这种新策略可以为一个特定的性状提供大约四分之一的GWA信号，但这在很大程度上取决于对相关细胞类型的了解。

这项合作研究由威康基金会桑格研究所的玛丽·居里博士德克·保罗和该研究所人类群体复杂性状遗传学负责人帕诺斯·德劳卡斯博士领导。他们的方法是基于一种绘制基因组区域的技术，这些区域是“开放的商业”，在一个开放的构象中允许它很容易被激活。细胞中的DNA与蛋白质紧密结合，形成了一种叫做染色质的结构。该小组使用了一种称为FAIRE的方法(甲醛辅助分离监管元素)，寻找开放染色质区域，并研究GWA研究发现的变异。

由于许多相关变异不是位于蛋白质编码区域内，而是位于基因调控区域外，研究人员通过筛选两种血细胞类型中与血液特征相关的遗传区域来研究变异。

“GWA的研究已经非常成功，使我们能够锁定生物上相关的部分基因组但我们需要建立所有人类细胞类型的功能数据集，将最初的发现转化为生物机制，”Deloukas博士说。“这项研究就是这样一个例子，它展示了整合基因组和生物学数据的力量。”

科学家们调查了7号染色体上一个“开放的”区域，该区域包含一个与血小板特征相关的变异。这个区域在形成血小板的细胞(巨核细胞)中是开放的，但在形成红细胞本身的细胞(红细胞)中不是开放的。

科学家们表明，这种变异的功能是通过影响EVI1的结合亲和力，EVI1是一个控制基因活性的转录因子。该调控变量影响血小板生物学中涉及的基因PIK3CG的表达。PIK3CG缺失的小鼠显示了几个关键血小板基因的表达差异，包括血管性血肿因子(VWF)，这种突变导致最常见的血管性血肿病1。研究人员在另外6个GWA区域发现了候选功能变体，为进一步的生物学发现提供了机会。

“我们策略的初步成功使我们有信心将其应用于发现与不同心脏代谢特征相关的基因变异，特别是我们目前正在研究的冠状动脉疾病，”Dirk Paul说。“我们正在发现许多关联，我们需要一个途径来识别功能变异，并理解它们的生物学意义。”我们已经表明，这是实现这一目标的一条有希望的道路。”

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