为什么这么多痴呆治疗失败?质疑τ积累的小鼠模型

迄今为止,寻找有效治疗痴呆只取得了失望。近期许多药物候选目标τ蛋白聚集并形成缠结在患者的脑组织和75%的痴呆症。尽管tau-targeting药物在小鼠模型看起来有前途,他们已经在临床试验中失败。

最近的一项研究发表在分子神经退化凯瑟琳温格的带领下,实验室的博士生朱迪斯•斯蒂恩博士在波士顿儿童,建议一个原因:可用tau-based小鼠模型不对应的τ在晚期病理,症状的人痴呆。

“我们不认为这些小鼠模型是正确的,”温格说。

跟踪τ动力学

先前的研究在Steen实验室,F.M. Kirby神经生物学中心的一部分,发现τ蛋白变化过程中阿尔茨海默病了化学改性。在新的研究中,温格和他的同事们分析了τ聚合的形式在大脑样本的两个最常见的小鼠模型。称为P301S P301L,这些模型都是基于基因突变(τ)识别患者额颞叶痴呆。

与蛋白质组学中心合作在波士顿儿童,温格系统映射τ蛋白在不同疾病阶段的修改,然后比较结果τ样本患有阿尔茨海默病和痴呆患者,P301L突变。

“我们带着一种公正的方法定量蛋白质组学,看着所有可能随时间τ的化学修饰,并量化,”温格说。“我们是唯一集团与量化的技术全面修改给定的蛋白质。其他组织专注于一个或两个化学修改之前怀疑疾病中扮演了重要的角色,而不能够量化这些修改。”

通过细致的实验,Steen团队发现,在这两种小鼠模型,磷酸化驱动器τ积累的化学过程。也是如此的人与早期阿尔茨海默病和痴呆P301Lτ突变。然而,在人类疾病症状,晚期人类阿尔茨海默氏症、泛素化和乙酰化作用(τ)是很重要的,这并不代表在小鼠模型。

更好的痴呆模型需要

团队总结小鼠模型可能适用于测试药物旨在早期干预,pre-symptomatic痴呆阶段,当磷酸化是主要的τ修改,而不是症状或晚期疾病。

Steen还指出,需要更好的模型来考虑因素,如生活方式、遗传、环境、糖尿病等并发症和感染可以导致人类dementia-particularly non-familial阿尔茨海默病,占90%以上的阿尔茨海默氏症病例。

“我们老鼠生长在最佳条件下,健康饮食和没有压力或感染,”斯蒂恩说。“但是人类阿尔茨海默病是多种生物侮辱一生的产物。我们需要一个模型,该模型反映了侮辱人维持一生。”