研究人员提出了生物标志物来选择可能受益于denosumab治疗的乳腺癌患者

denosumab目前用于治疗骨质疏松症和骨转移。十多年来，它在乳腺癌治疗中的潜在疗效也得到了研究。然而，由于相互矛盾的临床数据，乳腺癌患者的生存获益尚不清楚。

为了选择可以从这种药物中获益的患者，由Eva González-Suárez领导的西班牙国家癌症研究中心(CNIO)和Bellvitge生物医学研究所(IDIBELL)的研究人员分析了来自四个独立队列的2000多个乳腺肿瘤中RANK蛋白及其RANKL配体的表达，其中包括777个没有激素受体表达的肿瘤。ob欧宝直播nba这项研究发表在该杂志上分子医学．

他们的结果表明，RANK蛋白表达在没有激素受体的肿瘤中更频繁，在那里它与预后不良对化疗反应不佳。此外，研究人员观察到绝经后乳腺肿瘤中RANK通路的激活增加，这表明在标准护理中添加抑制剂denosumab，可能对激素受体阴性乳腺肿瘤和RANK蛋白表达的绝经后患者具有更大的治疗价值。

肿瘤没有激素受体，其中癌症细胞缺乏雌激素和孕激素受体，预后较差，治疗选择有限。CNIO转化和转移组负责人Eva González-Suárez说:“鉴于激素受体阴性乳腺肿瘤组的异质性，有必要拥有更好地区分这些患者预后的生物标志物，特别是如果这些标志物允许我们选择最合适的治疗方法。”

“结果的可靠性很高，”她补充道。“他们认为，有一组患者可以从denosumab治疗中受益，并通过选择患者重新启动乳腺癌试验的选择。”

因此，下一步将是“在表达RANK受体的激素受体阴性肿瘤患者以及绝经前和绝经后患者中设计一项临床试验。”

不同乳腺肿瘤的RANK

RANK蛋白位于细胞膜当它与RANKL结合时，它会发出关键信号，让乳腺正常发育并产生乳汁。在之前的研究中，Gonzalez-Suarez和同事们表明，用denosumab等药物抑制RANKL可能是预防这种疾病的一种方法。

Gonzalez-Suarez和她的团队随后证明，RANK/RANKL途径的药理学抑制减少了乳腺癌小鼠模型的复发和转移。随后的研究重点是进一步了解RANK与不同类型的人类乳腺肿瘤之间的关系，因为该疾病在患者中的异质性很大。

RANK蛋白最初因其在免疫中的作用而被描述。后来发现它在骨代谢中发挥关键作用:RANK通路的激活对于破骨细胞的分化和功能至关重要，破骨细胞负责骨吸收，这就是为什么denosumab的第一个治疗指征是骨质疏松症和骨转移。González-Suárez解释说:“这是RANK最著名和最具治疗性的作用。”

“随后，在我的团队中，我们已经证明了它在乳腺的发育中也很重要:我们观察到它作为孕激素的中介物，这对孕激素产生乳汁的能力至关重要，但在乳腺癌的发展中也很重要。假设为了形成肿瘤，乳腺上皮细胞必须分裂，但如果你阻断RANK途径，这是分裂的主要媒介，你就可以预防乳腺癌。”

来自四个队列的2000多个样本

在这项新研究中，该研究的共同第一作者Marina Ciscar和Eva M. Trinidad合作确定了该途径在乳腺癌中的治疗价值。Ciscar和González-Suárez团队的其他成员分析了来自四个较老队列的2000多个乳腺肿瘤样本中的这些蛋白质，这些队列主要来自诺丁汉大学的Emad Rakha团队，他们已经跟踪患者20年，以及来自Bellvitge生物医学研究所(IDIBELL)和CNIO的两个西班牙队列。ob欧宝直播nba

Ciscar和她的合作者发现，40%的激素阴性肿瘤表达RANK受体，这种表达与较差的预后和生存率有关。

伊娃·m·特立尼达(Eva M. Trinidad)使用实验小鼠模型，将一小块人类肿瘤片段植入同一器官。在这些模型中，RANKL抑制降低了肿瘤细胞的增殖和可塑性，调节了肿瘤的免疫和代谢，并改善了对化疗的反应。研究人员得出结论，RANK途径可以作为生物标志物和治疗靶点。

“这项研究是在之前的观察基础上进行的，我们已经看到这种受体在没有激素受体的肿瘤中更频繁地表达。在这项工作中，分析更加有力，使我们能够得出结论，在肿瘤中没有激素受体， RANK受体的存在或缺失与疾病的预后有关，”González-Suárez解释道。

两项以预防骨转移为主要目的的大型III期临床试验也研究了denosumab是否能提高女性的总体生存率。结果是矛盾的，但事实是，“没有一项试验研究了受体在患者体内的表达:当他们说denosumab不能提高生存率时，他们没有研究肿瘤是否表达受体，这是一个基本点。”由于其中一项试验的结果为阴性，denosumab在乳腺癌中的试验在某种程度上被关闭了。我认为这项研究重新激活了患者选择的可能性，”研究人员总结道。