在肝细胞癌中定位乳糖酶揭示了代谢适应的新机制
乳酸是哺乳动物糖酵解的主要产物，在肿瘤、败血症和自身免疫性疾病等病理状态下，乳酸显著增加，这被称为Warburg效应。尽管乳酸是一种促进癌细胞肿瘤进展的重要代谢产物，但它也具有非代谢功能。
近年来的研究发现乳酸可以促进组蛋白赖氨酸乳酸化(Kla)的形成，Kla是一种新的翻译后修饰，在基因转录调控中起着至关重要的作用，为研究乳酸的非代谢功能提供了新的视角。
肝脏是糖脂代谢的关键器官之一，因此肝脏的各种病变与代谢异常密切相关。肝细胞癌(HCC)是世界范围内癌症相关死亡的主要原因之一，其Warburg效应引起的细胞内乳酸积累已成为其临床特征之一。然而，尚不清楚HCC中高水平的乳酸是否驱动蛋白，特别是非组蛋白上Kla的形成，以及Kla如何影响HCC的发展。
为了揭示Kla与HCC进展之间的联系，复旦大学中山医院樊佳教授和高强教授团队与中国科学院上海药物研究所黄贺教授团队合作，首次对HCC队列进行了乳糖酶组分析。他们进一步对底物蛋白的关键乳糖化位点进行了功能研究，以揭示HCC代谢适应的新机制。他们的研究发表在自然的新陈代谢．
研究人员共收集了52例乙型肝炎病毒(HBV)相关HCC患者的肿瘤和邻近肝组织进行深入的乳糖酶组和蛋白质组分析，成功鉴定出9275个Kla位点和9140个蛋白质。值得注意的是，9256个Kla位点位于非组蛋白上，这表明Kla可能参与了更广泛的生物学功能，而不仅仅是对组蛋白的转录调节。
重要的是，Kla优先影响参与重要代谢途径的酶，包括碳水化合物代谢三羧酸(TCA)循环，氨基酸代谢，脂肪酸代谢还有核苷酸代谢。此外，这些蛋白质中含有较高水平的Kla代谢途径与HCC的侵袭性临床特征和驱动突变密切相关。
此外，通过积分临床数据研究人员发现，具有更强侵袭性增殖亚型的患者的肿瘤组织中ATP代谢相关腺苷酸激酶2 (AK2)的Kla水平较高与预后较差有关，这可能是由致癌信号通路上调和肝脏特异性代谢相关通路和p53通路下调所解释的，AK2乳酸化水平较高的患者更有可能发生肿瘤血栓形成。
此外，研究人员进行了一系列细胞水平的实验，证实K28乳糖化抑制AK2激酶活性，导致细胞内能量中断，促进HCC细胞的增殖、侵袭和转移。
这些结果表明，Kla在调节细胞代谢中起着至关重要的作用，并可能通过代谢异常促进HCC的进展。
综上所述，本研究首次系统全面地绘制了Kla底物在HCC组织中的图谱，揭示了Kla在细胞代谢中广泛而关键的调节作用，并通过实验验证了Kla的调节能力新陈代谢相关蛋白功能，证明了对HCC疾病进展和治疗干预的新认识。
