一种新药有望对抗COVID-19和癌症

尽管疫苗接种可以为预防COVID-19提供拯救生命的保护，但科学家仍在寻找治疗严重感染的方法，包括在无法接种疫苗的人群中，或者在出现可能绕过疫苗保护的危险新病毒株的情况下。

现在，由Amy S. Lee博士领导的研究团队进行了一项新的研究分子医学南加州大学凯克医学院的研究表明伴护蛋白质这种被称为GRP78的病毒与其他病毒的传播有关，在导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒的传播中发挥着重要作用。该研究还表明，阻断GRP78的产生，或抑制其活性具有新的靶点药物，大大减少了SARS-CoV-2的复制。

这项研究刚刚发表在杂志上自然通讯研究表明，这种药物可能提供一种针对COVID-19的新型保护，即使在新的菌株出现时也可能仍然有效。

“抗击SARS-CoV-2的一个主要问题是，它在不断突变和自我适应，以更有效地感染和繁殖宿主细胞李说，他也是基础科学研究领域的朱迪和拉里·弗里曼主席。“如果我们继续追逐这种病毒，这可能会变得相当具有挑战性和不可预测。”

GRP78在病毒传播中的作用

为了寻找一种更稳定的对抗COVID-19的方法，Lee和她在南加州大学凯克医学院和克利夫兰诊所佛罗里达研究和创新中心的同事们开始探索GRP78的作用，这是一种关键的细胞伴侣蛋白，有助于调节其他细胞蛋白质的折叠。而健康的细胞需要一小部分GRP78才能正常工作，而处于压力下的细胞则需要更多的GRP78来应对。凯克医学院的研究人员说在2021年的一篇论文中显示当SARS-CoV-2进入现场时，GRP78被劫持，与其他细胞受体协同工作，将SARS-CoV-2病毒带入细胞内，然后在细胞内复制和传播。

但关于GRP78对SARS-CoV-2在人类肺细胞内复制是否“必要和必要”的问题仍然存在。检查人体肺部上皮细胞在感染了SARS-CoV-2后，研究团队观察到，随着病毒感染的加剧，受感染的细胞产生更高水平的GRP78。

抑制GRP78的力量

然后，Lee和她的团队使用一种特殊的信使RNA工具，在细胞培养中抑制人类肺上皮细胞中GRP78蛋白的产生，而不中断其他细胞过程。当这些细胞后来被SARS-CoV-2感染时，它们产生的病毒刺突蛋白数量较低，释放的病毒感染其他细胞的数量也少得多，这证明GRP78对病毒复制和产生是必要的。

“我们现在有直接证据表明，GRP78是一种病毒原蛋白，对病毒复制至关重要，”李说。

为了进一步探索以GRP78为靶点是否可以治疗COVID-19，研究人员在受感染的肺细胞上测试了一种最近发现的小分子药物HA15。这种用于对抗癌细胞的药物可以特异性结合GRP78并抑制其活性。

“你瞧，我们发现这种药物在减少SARS-CoV-2斑块的数量和大小方面非常有效被感染细胞这对正常细胞没有有害影响，”李说。

然后，研究人员在经过基因工程表达人类SARS-CoV-2受体并感染了SARS-CoV-2的小鼠体内测试了HA15，发现这种药物大大降低了肺部的病毒载量。

靶向GRP78的药物

另外，Lee和她在凯克医学院的同事正在与密歇根大学的研究人员合作，研究HA15对癌症的疗效，以及另一种GRP78抑制剂YUM70。他们发现HA15和YUM70可以抑制KRAS突变蛋白的产生——KRAS突变是一种常见的倾向于抵抗药物治疗的突变——并降低细胞的活力癌症细胞具有这种突变的胰腺癌，肺癌和结肠癌。这些发现刚刚发表在杂志上瘤形成的研究表明，针对GRP78可能有助于对抗这些致命的癌症。

这些都是原理研究的基本证明;需要进一步的研究，包括临床试验，以确定HA15和YUM70对人体使用是安全和有效的。目前正在测试这些和其他GRP78抑制剂作为COVID-19和癌症的治疗方法。李说，这些药物也可能被证明对治疗未来依赖GRP78进入和复制的冠状病毒有用。

除了李，还有自然通讯该研究的其他作者包括南加州大学凯克医学院生物化学与分子医学系的Dat Ha;南加州大学凯克医学院分子微生物与免疫学学系的Keigo Machida;以及克利夫兰诊所佛罗里达研究与创新中心的Woo-Jin Shin。