建立对抗帕金森症的势头
由布里格姆妇女医院和哈佛医学院的研究人员领导的一个研究小组朝着解决帕金森病的一个核心谜题迈出了一步:这种蛋白质的错误折叠导致了帕金森病神经元中典型的团块，它的正常功能是什么?
在一次采访中，该研究的资深作者Vikram Khurana讨论了帕金森病的最新进展和新的个性化方法，以及最近发现的影响，这是由神经学讲师Erinc Hallacli和博士后Sumaiya Nazeen做出的关键贡献。为了清晰和长度，采访经过了编辑。
我们在帕金森氏症的新疗法上取得进展了吗?
库拉纳:我们取得了巨大的进步，但也面临着巨大的挑战。一是了解导致这种疾病的原因。我们在理解基因和环境原因以及理解它们之间的联系方面取得了长足的进步。我们正在进行针对特定突变的帕金森症治疗试验。人们普遍认为，寻找一种我们可以从分子上理解的帕金森亚型将是一种更有效的方法，而一刀切的策略可能不适用于帕金森症和其他疾病神经退行性疾病．我们正在解决的另一个挑战是临床试验设计。如果临床试验设计不好，正确的治疗就会一无所获。我们在这方面做得越来越好。
突触核蛋白是一种蛋白质，其错误折叠是帕金森病的特征。我们知道正常的突触核蛋白是做什么的吗?
库拉纳:当你从老鼠体内取出阿尔法突触核蛋白时，老鼠基本没问题，但当你更详细地观察老鼠的神经生理学和你从这些老鼠身上制造的神经元时，你会发现老鼠神经元之间相互传递信号的方式存在缺陷。突触核蛋白参与了神经元和其他被称为囊泡的细胞中的小气球状结构的运输。α -突触核蛋白粘附在气球表面的一层称为膜的脂肪层。囊泡不仅携带蛋白质，而且在神经元中还携带在细胞间传递信息的关键信号分子——神经递质。值得注意的是，虽然这个领域被阿尔法突触核蛋白在神经元中的作用所困扰，但它在其他神经元中也有很高的丰度细胞类型:红细胞，类y细胞。
我们知道错误折叠的突触核蛋白是如何导致疾病的吗?
库拉纳:通常情况下，这些蛋白质的丰度很高，它们有一种特性——首先在朊病毒中描述过——当它们错误折叠并与正常蛋白质接触时，它们会触发这些正常蛋白质的错误折叠。这提供了一种机制，通过它病理可以在细胞内和细胞之间传播;连锁反应。
你提到阿尔法突触核蛋白在运输囊泡时很有用。在新作品中你发现了第二个功能?
库拉纳:α -突触核蛋白在远离囊泡膜的细胞中也大量存在。它在那里做什么?几年前，我们的实验室绘制了第一张阿尔法突触核蛋白的细胞“路线图”分子生物学识别基因，当改变时，影响-突触核蛋白毒性或蛋白质非常接近-突触核蛋白。我们期待着其他与囊泡膜和囊泡运输相关的蛋白质，我们看到了它们。但我们也看到了另一组蛋白质它们的比例非常高叫做rna结合蛋白。
rna结合蛋白调节信使rna，信使rna是细胞中的信使分子，负责将DNA转录成蛋白质。这表明阿尔法突触核蛋白参与了基因调控．我认为这可能发生在很多方面，但是，快进到5年左右，在这篇论文中，我们发现阿尔法突触核蛋白与膜结合的同一部分——所谓的n端——具有双重生命，并与称为p体的细胞机制相互作用，p体是细胞中调控mRNA降解的rna结合蛋白的聚合体。所以这里有一个二分法:如果你在膜上，你就不会在p体上;如果你在p体中，你就不在膜上。如果你破坏细胞膜，你就可以改变基因的调节。
那么是否有可能是突触核蛋白扰乱了p -体并减缓了信使rna的降解?
库拉纳:这就是我们的发现。我们在论文中从几个方面说明了这一点。例如，现在我们可以将病人的细胞重新编程成类似人类胚胎干细胞的细胞，叫做iPSC细胞。我们对出生时带有两个额外的α -突触核蛋白副本的患者进行了这样的研究。总的来说，它们有四个蛋白质副本而不是两个。这些患者会患上非常严重的帕金森氏症和痴呆。我们制造了这些细胞，将它们转化为神经元，然后问:“随着α -突触核蛋白的病理水平，p体会发生什么变化，mRNA的稳定性会发生什么变化?”我们看到一个信号表明p体复合体——这个信使rna降解复合体——正在分崩离析;它没有形成正确的结构。我们假设这是因为α -突触核蛋白在病理水平上与某些p -体成分的相互作用非常强烈以至于这些p -体成分无法再找到它们的生理伴侣。 In addition, as you might expect, the mRNA was indeed abnormally stabilized because the P-body is now not able to function appropriately in mRNA degradation.
为什么知道这一点可能很重要?
库拉那:先把帕金森氏症放在一边，基因调节是非常重要的，我们认为小的变色龙蛋白质，如阿尔法-突触核——我们称之为内在失调的——是理想的传感器，在细胞的遥远部分传递生物学信号，并导致基因调节的反应。我所描述的阿尔法-突触核蛋白的二分相互作用是细胞对囊泡运输变化作出反应的一种非常优雅的方式。这就是生物学。但这对帕金森氏症和其他共核病也可能非常重要。
首先，我们发现p体蛋白突变的患者患帕金森病的风险可能更高。这立即表明，在p体蛋白中可能存在一些线索，说明疾病是如何在一些患者身上发生的，以及如何治疗这些患者。在治疗方面，我们的数据引入了一个意想不到的细微差别。我们知道，如果你继承了额外的阿尔法突触核蛋白基因拷贝，你最终会得早期侵袭性帕金森症和痴呆。
如果你有常见的基因变异，让你多出15%或20%的阿尔法突触核蛋白，你患帕金森病的风险也更高。所以有一种解决方案:“基因表明，过多的这些蛋白质显然是件坏事。那么，我们为什么不开发降低这种蛋白质浓度的疗法呢?”
这是一个值得验证的简单想法。但在过去的几十年里，在阿尔茨海默氏症领域，我们还没有看到降低容易聚集的蛋白质水平对患者产生令人信服的好处。这种情况可能会改变。但无论如何，如果你的目标是像突触核蛋白这样的蛋白质，了解这种蛋白质的功能是很重要的。
如果你不知道你的靶蛋白如果你降低了它的含量，后果自负。你面临着不知道如何给自己的治疗剂量的风险——你在盲目飞行，最终可能会造成比你开始时更多的问题。此外，如果像α -突触核蛋白这样的蛋白质开始聚集，这种聚集可能会使蛋白质的正常可溶性形态远离它应有的位置。当一种蛋白质在神经元中聚集时，把它打倒实际上可能会适得其反。
调整，而不是降低，α-突触核蛋白回到更生理的状态可能是一个更好的策略。但如果你没有一个功能，你就无法定义一个生理状态。我们的工作加深了我们对这一功能的理解。
神经退行性疾病似乎是科学上特别难以攻克的难题——为什么呢?
库拉纳:在解决之前，每个问题看起来都很棘手，有时进展来得非常突然。我希望神经退行性变也能很快得到证实。从我们目前所处的位置来看，一个主要问题是这些疾病的慢性，另一个是疾病的异质性。它们是相互关联的。
首先，我们来看看长期性。像帕金森氏症这样的疾病会持续很多年，甚至几十年。像我们这样的实验室可以识别出帕金森病的脆弱性，即使是从患者干细胞中提取的胎儿成熟神经元。设计一项针对慢性疾病的临床试验是非常具有挑战性的:在六个月或一年的时间里，我们必须看到一个信号，使我们确信可以对慢性疾病进行治疗。
一方面，招募处于病程早期的患者可能是理想的疾病矫正治疗方法。另一方面，有些病人可能进展很快，而有些则进展很慢。这样的病人混杂在一起可能会产生太多的噪音，以致于无法观察到任何治疗效果，即使是一种“有效”的药物。
当然，即使是在一个病人的大脑中，可以想象，不同的大脑区域需要不同的治疗。例如，帕金森氏症患者通常在出现运动障碍时来到我们的诊所，但在疾病的后半段，痴呆和精神病等非运动症状会变得更加突出和使人衰弱。在展示的时候，我们可能需要在痴呆的预防模式下，但在运动疾病的治疗模式下，这些疗法可能是完全不同的。总有一天，我们可能需要多种策略的组合。
然后是异质性。不仅在我们第一次诊断时，患者的病情发展速度不同，而且不同的患者可能以不同的方式引发帕金森病。在最后阶段，疾病可能看起来很相似，但到达那里的途径可能不同。这些不同的路径可能需要不同的策略。
本故事由哈佛大学报》哈佛大学的官方报纸。更多大学新闻，请访问Harvard.edu．
