建立动量对帕金森症

领导的一个研究小组在布莱根妇女医院和哈佛医学院已经一步解决帕金森病的核心奥秘:什么是蛋白质的错误折叠引起的正常功能状态的特点在神经元团吗?

在一次采访中,该研究的资深作者,Vikram Khurana认为,讨论了最新进展和新,帕金森的个性化的方法,以及影响最近的发现,这是实现与主要贡献从神经学讲师Erinc Hallacli和博士后Sumaiya Nazeen。以下是经过编辑的采访内容清晰和长度。

我们已经取得进展向新治疗帕金森症吗?

KHURANA认为:正在取得巨大的进步,但存在很大的挑战。一是了解病因。我们已经取得了相当大的进步在理解遗传和环境原因和理解那些可以组合在一起。我们看到的第一个治疗试验帕金森针对特定突变。有共识,帕金森的亚型,我们可以理解分子将会更富有成效的方法,一个放之四海而皆准的策略可能不为帕金森氏症和其他工作神经退行性疾病。我们正在处理的另一个挑战是临床试验的设计。正确的治疗是没有如果临床试验没有设计好。我们越来越好。

α-突触核蛋白是错误折叠的蛋白质是帕金森病的特征。我们知道正常的α-突触核蛋白是什么吗?

KHURANA认为:当你敲门α-突触核蛋白的鼠标,鼠标是非常好,但是当你详细看看老鼠和神经元的神经生理学,你从那些老鼠,你看到在这些老鼠神经元信号的方法中存在的缺陷。α-突触核蛋白参与贩卖小球状结构神经元和其他细胞被称为囊泡。α-突触核蛋白坚持气球表面,在脂肪层称为膜。囊泡不仅携带蛋白质,但是,在一个神经元,也随身携带的关键信号分子cells-neurotransmitters之间传递信息。重要的是要注意,当该领域理所当然地着迷于α-突触核蛋白在做什么在神经元,它存在于丰度高细胞类型:红细胞,kind-y细胞。

我们知道错误折叠α-突触核蛋白如何引起疾病吗?

KHURANA认为:通常情况下,这些都是蛋白质中发现高丰富和有property-first描述prions-where折叠时,接触到正常的同行,他们触发这些正常的错误折叠的蛋白质。这提供了一个机制,通过这个机制,病理细胞内和细胞间传播;一个连锁反应。

你提到α-突触核蛋白在运输囊泡是有用的。在新工作你找到第二个函数?

KHURANA认为:α-突触核蛋白也是丰富细胞囊泡膜。它是什么做的?几年前,我们的实验室创建的第一个细胞α-突触核蛋白的“路线图”:我们使用的方法分子生物学识别基因,当被改变的时候,影响α-突触核蛋白毒性或蛋白质在非常靠近的α-突触核蛋白。我们预期其他蛋白质与囊泡膜和泡贩卖,我们看到他们。但我们也看到另一组非常常见的蛋白质称为rna结合蛋白。

信使rna rna结合蛋白调节,细胞的信使分子负责DNA转录成蛋白质。这表明,α-突触核蛋白是参与基因调控。我认为这可能会发生在许多方面,但是,快进五年左右,在本文中,我们已经发现,α-突触核蛋白的同一部分,结合膜所谓N-terminus-has双重生活,与细胞机制称为P-bodies,集团的rna结合蛋白在细胞中调节信使rna的降解。所以有二分法:如果你的膜,你不会P-body;如果你在P-body,你不是在膜。如果你破坏细胞膜,你可以改变基因的调控。

这可能-核蛋白是扰乱mrna的P-bodies和减缓退化?

KHURANA认为:这就是我们的发现。我们将展示这几方面。例如,这些天我们可以重新编程的细胞患者为人类胚胎干细胞的细胞,称为iPSC细胞。我们这样做是出于病人出生时两个额外的α-突触核蛋白的副本。总的来说,他们有四份蛋白质而不是两个。患者得到一种咄咄逼人的帕金森氏症和老年痴呆症。我们做了这些细胞,把它们转换成神经细胞,问道:“与病理级别的α-突触核蛋白,P-bodies和mRNA的稳定性发生了什么?”We saw a signal which showed that the P-body complex—this mRNA-degradation complex—was falling apart; it wasn't forming the right structure. And we hypothesize that that's because alpha-synuclein is interacting so strongly when it's at a pathologic level with some of these P-body components that those P-body components can no longer find their physiologic partners. In addition, as you might expect, the mRNA was indeed abnormally stabilized because the P-body is now not able to function appropriately in mRNA degradation.

知道这一潜在为什么重要?

KHURANA认为:撇开帕金森病,基因调控是非常重要的,我们认为小变色龙蛋白质像alpha-synuclein-which内在disordered-are理想传感器、继电保护生物学遥远地区的基因调控的细胞,导致反应。这两个交互我描述为一个细胞α-突触核蛋白是一个非常优雅的方式来应对变化的泡贩运。这是生物学。但这也可能是非常重要的对帕金森氏症和其他synucleinopathies,。

首先,我们发现患者P-body蛋白突变可能是帕金森氏症的风险。这立即表明P-body蛋白质可能会有线索的疾病出现在一些病人和治疗这些病人可能需要什么。在治疗方面,我们的数据介绍了未预料到的细微差别。我们知道如果你继承α-突触核蛋白基因的额外拷贝,你最终得到的早期积极的帕金森氏症和老年痴呆症。

如果你有常见的基因变异,给你15或多20%的α-突触核蛋白,你也患帕金森病的风险更高。有解决方案循环:“嗯,太多的这些蛋白质显然是一个坏事,遗传学表明。所以我们为什么不开发治疗来降低这种蛋白质的浓度?”

这是一个简单的想法值得测试。但在过去的几十年里在阿尔茨海默氏症领域我们还没有看到,降低aggregation-prone蛋白质水平对患者取得了令人信服的股息。这可能会改变。但无论如何,如果你的目标蛋白和α-突触核蛋白,重要的是要知道什么蛋白质。

如果你不知道你的靶蛋白你在危险的水平较低。你可能不知道如何剂量治疗的盲目,可能会创造更多的问题比你开始。此外,如果蛋白质如α-突触核蛋白开始聚合,聚合可以正常蛋白的可溶性形式的地方。在蛋白质聚集在一个神经元,撞倒了蛋白质可能会适得其反。

调优,而不是降低,α-突触核蛋白回到一个更生理状态可能是一个更好的策略。但是你不能定义一个生理状态如果你没有一个函数。我们的工作加深了我们对函数的理解。

神经退行性疾病似乎特别困难的坚果裂纹scientifically-why呢?

KHURANA认为:每个问题看起来棘手直到解决,有时进步来得非常突然。我希望很快证明如此神经退化。从我们现在站的地方,一个主要的问题是这些疾病的长期性,另一个是异质性的疾病。他们都是相互关联的。

首先,让我们以长期性。疾病如帕金森上演多年来,可能几十年。漏洞可以确定帕金森症病理实验室我们这样我们即使在胎儿成熟神经元从病人的干细胞。设计一个慢性疾病是非常具有挑战性的临床试验:在六个月或者一年,我们看到一个信号,让我们对治疗慢性疾病。

一方面,招募患者在疾病早期课程可能适合疾病修饰治疗。另一方面,一些患者可能进展快,他人非常慢。的这类病人可能创造太多的噪音,观察治疗效果,即使药物“作品”。

当然,即使在一个病人的大脑,可以想象,不同的大脑区域会需要不同的治疗方法。例如,帕金森氏症患者通常来到我们的诊所当他们有运动障碍,但在疾病的后期,nonmotor痴呆和精神病症状可以变得更加突出和衰弱。在演讲的时候,我们可能需要在预防痴呆的模式,但在运动疾病治疗模式,这些疗法可能会完全不同。随着时间的推移,也许我们需要的组合策略。

然后有异质性。不仅是病人进展速度不同当我们第一次诊断,但帕金森病可能触发以不同的方式在不同的患者。在最后阶段,疾病可能看起来非常相似但通道可能是不同的。这些不同的路径可能需要不同的策略。