机器学习方法显示神经退行性疾病可以以新发现的模式发展
神经退行性疾病，如肌萎缩性侧索硬化症(渐冻症或卢伽里氏症)、阿尔茨海默病和帕金森病，都是复杂的慢性疾病，可表现出各种症状，以不同的速度恶化，有许多潜在的遗传和环境原因，其中一些是未知的。尤其是肌萎缩性侧索硬化症，它会影响随意肌运动，而且总是致命的。虽然大多数人在确诊后只能存活几年，但也有人会患有这种疾病数十年。肌萎缩性侧索硬化症的表现也有显著差异;疾病发展较慢通常与四肢发病有关，影响精细运动技能，而更严重的是，球部肌萎缩性侧索硬化症影响吞咽、说话、呼吸和行动能力。因此，了解ALS等疾病的进展对临床试验的登记、潜在干预措施的分析和发现根本原因至关重要。
然而，评估疾病的进化远非简单。目前的临床研究通常假设健康状况在症状评分量表上呈下行线性轨迹下降，并使用这些线性模型来评估药物是否减缓了疾病进展。然而，数据表明，ALS通常遵循非线性轨迹，症状稳定的时期与症状迅速变化的时期交替出现。由于数据可能很稀疏，而且健康评估往往依赖于在不均匀的时间间隔内测量的主观评级指标，因此很难在患者群体之间进行比较。这些异质的数据和进展反过来又使发明有效性的分析复杂化，并可能掩盖疾病的起源。
现在，麻省理工学院、IBM研究院和其他地方的研究人员开发了一种新的机器学习方法，旨在更好地描述ALS疾病的发展模式临床试验设计．
“有一群人有着共同的发展模式。例如，有些人的肌萎缩性侧索硬化症进展很快，而另一些人的肌萎缩性侧索硬化症进展缓慢，随着时间的推移而变化，”麻省理工学院的研究专家迪夫亚·拉莫西博士说，他是本月发表在《美国医学杂志》上的一篇新论文的主要作者自然计算科学．“我们要问的问题是:我们能否使用机器学习来识别个体之间是否存在这种类型的一致模式，以及在多大程度上存在这种模式?”
事实上，他们的技术确定了ALS进展的离散和稳健的临床模式，其中许多是非线性的。此外，这些疾病进展亚型在患者群体和疾病指标中是一致的。研究小组还发现，他们的方法也可以应用于阿尔茨海默病和帕金森病。
与Ramamoorthy一起撰写论文的还有麻省理工学院- ibm沃森人工智能实验室成员Ernest Fraenkel，麻省理工学院生物工程系教授;IBM研究院的研究科学家Soumya Ghosh;以及IBM研究院的首席研究科学家肯尼·吴。
重塑健康下降
在与临床医生咨询后，机器学习研究人员和神经学家团队让数据说话。他们设计了一个无监督机器学习模型，采用了两种方法:高斯过程回归和狄利克雷过程聚类。这些方法直接从患者数据中推断出健康轨迹，并自动将相似的轨迹分组在一起，而不规定聚类的数量或曲线的形状，形成ALS进展“亚型”。他们的方法结合了先前的临床知识，偏向于消极的轨迹——与神经退行性疾病进展的预期一致——但没有假设任何线性关系。“我们知道线性并不能反映实际观察到的情况，”吴恩达说。“我们在这里使用的方法和模型更加灵活，从某种意义上说，它们可以捕捉到数据中所看到的东西，”而不需要昂贵的标记数据和参数处方。
首先，他们将该模型应用于ALS的五个纵向数据集临床试验观察性研究。这些研究使用了黄金标准来衡量症状的发展:修订后的肌萎缩性侧索硬化症功能评分量表(ALSFRS-R)，该量表捕捉了患者神经损伤的全球情况，但可能是一个“混乱的指标”。此外，在生存概率、肺活量(呼吸功能的测量)和ALSFRS-R的子分数方面的表现也被纳入其中，ALSFRS-R着眼于个人身体功能。
新的进步和效用机制
当他们的人口水平模型在这些指标上进行训练和测试时，疾病的四种主要模式从许多轨迹中突然出现——s型快速进展、稳定的缓慢进展、不稳定的缓慢进展和不稳定的中等进展——许多具有强烈的非线性特征。值得注意的是，它捕捉了患者突然丧失能力的轨迹，称为功能悬崖，这将显著影响治疗，临床试验的登记和生活质量。
研究人员将他们的方法与该领域其他常用的线性和非线性方法进行了比较，以分离聚类和线性对模型精度的贡献。这项新工作的表现超过了它们，甚至是针对患者的模型，并发现亚型模式在各种测量中是一致的。令人印象深刻的是，当数据被保留时，该模型能够插值缺失的值，而且关键的是，可以预测未来的健康指标。该模型还可以在一个ALSFRS-R数据集上进行训练，并预测其他数据集的簇成员关系，使其在稀缺数据下具有健壮性、可泛化性和准确性。只要有6-12个月的数据，就可以比传统方法更有信心地推断健康轨迹。
研究人员的方法还为阿尔茨海默病和帕金森病提供了深入了解，这两种疾病都可能有一系列症状表现和进展。对于阿尔茨海默氏症，这项新技术可以识别不同的疾病模式，特别是从轻度疾病转变为重度疾病的比率的变化。帕金森病的分析证明了非药物治疗评分的进展轨迹与疾病表型之间的关系，如帕金森病的震颤显性或姿势不稳定/步态困难形式。
这项工作在复杂神经退行性疾病时间序列的噪声中找到信号方面取得了重大进展。Fraenkel说:“我们看到的模式在各种研究中都是可重复的，我认为这是以前没有显示过的，这可能会影响我们如何对ALS疾病进行分类。”由于FDA一直在考虑临床试验设计中非线性的影响，该团队指出，他们的工作尤其相关。
随着了解疾病机制的新方法上线，该模型从系统生物学的角度提供了另一种工具来区分ALS、阿尔茨海默氏症和帕金森症等疾病。
“我们有很多来自相同患者的分子数据，所以我们的长期目标是看看这种疾病是否有亚型，”Fraenkel说，他的实验室通过观察细胞变化来了解疾病的病因和可能的治疗目标。
“一种方法是从症状开始，看看人们是否有不同的睡眠模式疾病进展在分子水平上也有所不同。这可能会让你接受心理治疗。然后是自下而上的方法，你从分子开始，试图重建可能受到影响的生物途径。我们将从两个方面(解决这个问题)……并在中间找到一些东西。”
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