检查一些癌细胞如何作弊治疗诱导的细胞死亡

圣裘德儿童研究医院的科学家已经确定了一些癌细胞如何作弊治疗引起的细胞死亡。这样一来，它们持续并导致癌症复发。这些发现可能是通过抑制癌细胞获得这些持久性状来防止复发的药物的基础。该研究今天发表在细胞。

治疗后，有时癌症会回来，称为复发。研究人员知道一小部分癌细胞有时会在治疗后变得耐药并持续。然后，这些“毅力”细胞可以重建相同癌症的更具侵略性的形式。到目前为止，尚不清楚这些细胞最初如何变化以变得持久。

“关于癌细胞，没有杀死它们会使它们变得更强壮，”免疫学系主任道格·格林（Doug Green）博士说。“该领域已经开始认识到，仅仅因为一个细胞会导致细胞凋亡[细胞死亡途径]并不意味着它将死亡。我们的概念飞跃是，这种'近死的经历'可能导致持久细胞的产生。是出乎意料的 - 就像找到一张您从未缺少的宝藏图一样，新发现的途径已经开放。”

近乎死亡的经历

许多治疗癌症的药物引发凋亡。圣裘德研究人员发现，导致凋亡的关键事件，蛋白质的释放细胞色素c从线粒体中，发生在持久细胞中。从历史上看，研究人员认为，一旦细胞色素C释放到细胞中，就无法停止细胞凋亡。某些细胞生存过程的证据已经增长，但目前尚不清楚如何或为什么生存会导致更具侵略性的癌症。

圣裘德小组在实验室中表明，这些持久性细胞确实开始凋亡，而这种近乎死亡的经历是它们生存的关键。

研究人员表明，细胞色素C释放开始了另一个可以覆盖细胞死亡途径的过程。在这项研究中，科学家发现，当细胞色素C释放时，持久细胞激活了一条称为综合应力反应的途径，除凋亡外。通常使用细胞来检测问题并解决问题。在持久细胞中，应力反应途径停止了凋亡，并促进了延长生存率的基因的表达。

格林说：“持久性现象是由'近死的经历'引起的，即在不死的情况下吸引了细胞凋亡的线粒体途径。”“我们发现，持久细胞的产生需要导致细胞色素c释放的过程，但没有经历细胞凋亡，而是生存并成为持久。

同时促进生存和抑制凋亡的抑制也可以解释为什么除了用于治疗癌症的原始药物外，持久细胞对其他治疗具有抗性。尽管这种治疗确实具有不同的作用机理，但大多数药物最终诱导凋亡。由于凋亡受到抑制，因此这些持久细胞对癌症疗法具有一般抗性。

潜在的药物靶标

该研究可以作为可能阻止的药物的基础癌症复发通过在应力反应中干扰关键蛋白。

在持久细胞中，应力反应导致细胞内蛋白激活转录因子4（ATF4）的增加。ATF4是压力反应的主要调节剂，导致消除促进细胞死亡的蛋白质和促进生存的基因上调。变化基因表达由于ATF4似乎对持久细胞至关重要。如果ATF4被淘汰或抑制，癌细胞将无法抵抗最初的癌症治疗。当去除或抑制激活ATF4（HRI）抑制剂（HRI）的蛋白质时，也会发生同样的情况。

该小组发现，在其持久细胞中受ATF4调控的基因在来自化学疗法的患者的癌细胞中类似地调节，这表明该过程发生在癌症治疗过程中。

毅力形成的模型

作者提出了一个模型，以实现毅力。当癌症接受促凋亡药物时，细胞色素C被释放到细胞中。这开始了凋亡的过程。同时，蛋白质HRI被细胞色素C激活，作为该蛋白压力反应路径。HRI反过来导致更多的ATF4表达。然后，ATF4将细胞状态从死亡变为生存。

研究人员能够证明他们的人为诱导迫害细胞比原始的癌细胞更具侵略性，在小鼠模型中形成更多的菌落，与复发性肿瘤的转移性相匹配。

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