细胞凋亡抑制剂使一些淋巴瘤能够抵抗治疗

淋巴瘤是免疫系统的不同癌症，这是对自身免疫疾病，感染和恶性肿瘤的机构的主要防御。现在，筑波大学的研究人员澄清了癌症免疫疗法的危险因素和分子机制。本知识可以为侵略性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗策略提供信息，包括Burkitt淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。

一种方式癌症治疗失败是因为恶性细胞通过疏散凋亡来生存辐射，化疗或内源性免疫监测。细胞凋亡或“编程”细胞死亡“是一个有序和策划的细胞自杀，响应于内部应力或外部信号的调节蛋白执行。Fas受体，细胞表面死亡受体与其配体FasL结合，并激活有条不紊地降解蛋白质的引发剂和刽子手的胱天冬蛋白酶不可避免地杀死细胞。细胞凋亡途径可被直接抑制胱天蛋白酶和亲孢子酶的凋亡抑制剂（IAP）家族蛋白质阻断。阐明这些相互关联分子机制由此癌细胞逃避细胞凋亡是发展有效免疫治疗方案的关键。

为了促进基因操纵和分子分析，研究人员在同族小鼠中首先进行了建模成熟的B细胞淋巴瘤。“我们证明了成熟B细胞淋巴瘤和淋巴瘤细胞生存所需的FAS下调，eiji sugihara，Lead作者副教授解释说。“另外，我们表明，CD40信号传导的激活，恢复FAS表达，敏化淋巴瘤细胞对FasL诱导的凋亡和延长的小鼠存活。将这些发现延长至11人NHL细胞系，我们证实可以通过CD40恢复下调的FAS表达在大多数人细胞系中激活，并且这赋予了对研究的细胞系大约一半的Fas介导的细胞凋亡达成了易感性。“

研究人员进一步表明，细胞凋亡蛋白（Livin）的黑素瘤抑制剂促进了淋巴瘤细胞中的Fas介导的细胞凋亡。此外，BET系列蛋白质（特别是BRD4和BRD2）增强了淋巴瘤细胞中的Livin表达，以保护它们免受免疫细胞毒性。此外，研究人员证明了D降解Livin的IAP拮抗剂BV6延长了预先对Fas介导的细胞凋亡的淋巴瘤细胞移植的小鼠的存活。

“我们已经获得了对淋巴瘤的深入了解和抗免疫疗法的抗性模式，”塞格拉拉副教授解释道。“诱导细胞凋亡癌细胞通过将CD40介导的FAS表达与使用IAP抑制剂或BET抑制剂的特定靶向Livin的表达是针对侵袭性B细胞淋巴瘤和其他顽固性肿瘤的有前途的免疫治疗策略。“

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