研究表明蛋白抑制剂是治疗非霍奇金淋巴瘤常见突变的潜在方法

德克萨斯大学安德森癌症中心的一项研究表明，通过camp反应元件结合蛋白(CREBBP)控制的分子程序操纵，一种潜在的新方法可以治疗两种最常见的淋巴瘤亚型。在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)中经常发现CREBBP突变，并允许恶性细胞躲避免疫系统。

研究结果发表在1月8日的在线杂志上癌症发现。MD安德森淋巴瘤和骨髓瘤的助理教授Michael Green博士和威尔康奈尔医学院的Ari Melnick博士报告了一种叫做组蛋白去乙酰化酶3 (HDAC3)的蛋白质的抑制如何恢复由于CREBBP突变而丢失的免疫程序，这为普通非何杰金氏病的免疫治疗铺平了道路淋巴瘤。

CREBBP是两者中最常突变的染色质修饰基因滤泡淋巴瘤和dlbcl。它编码一种蛋白质，通过改变缠绕的组蛋白蛋白来改变基因的活性。

“CREBBP突变在B细胞淋巴瘤中具有高度复发，并且灭活其组蛋白乙酰转移酶（帽子）结构域或截断蛋白质，”绿色表示。“我们表明这两类突变产生了不同的外观蛋白酶的破坏程度突变更严重，临床结果更严重。“

通过对细胞系进行CRISPR/Cas9基因编辑，并使用小鼠模型，研究团队还发现，HDAC3选择性抑制剂可以逆转由CREBBP引起的异常表观遗传编程，从而抑制淋巴瘤细胞的生长，恢复免疫监控。

“我们的研究表征了CREBBP突变的分子后果，并鉴定了由于未备p的HDAC3活性而沉默的关键细胞途径，”绿色。“我们证明了如何抑制HDAC3恢复这些途径，抑制生长和最批判性的T细胞来识别和杀死淋巴瘤细胞。”

HDAC3抑制剂似乎影响主要组织相容性分子II类(MHC类II)分子的表达，这些分子是启动适应性免疫反应的关键抗原呈递蛋白。

Green说:“由于未知的机制，DLBCL中MHC II类丢失的频率超过了该疾病中CREBBP突变的频率。”“抑制HDAC3诱导MHC II类表达的能力可能对免疫治疗有广泛的潜在意义。我们认为，抑制HDAC3代表了一种新的基于机制的免疫表观遗传治疗CREBBP突变型淋巴瘤。”

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