旧药暗示着战胜慢性疼痛的新方法
疼痛是一个重要的警报系统，它提醒我们组织损伤，并提示我们远离有害的情况。随着伤口愈合，疼痛预计会消退，但许多患者在康复后很长一段时间内都会经历持续的疼痛。现在，一项新的研究发表在科学转化医学指出了可能的治疗与肺癌惊人关联的慢性疼痛的新方法。这项工作是由奥地利科学院imba分子生物技术研究所、哈佛医学院和波士顿儿童医院的一个国际研究团队牵头进行的。他们在实验室小鼠模型上进行的研究发现，开辟了多种治疗机会，可以让世界改善慢性疼痛管理，并掩盖阿片类药物的流行。
急性疼痛是一个重要的危险信号。相比之下，慢性疼痛是基于持续性损伤，甚至可以在没有刺激、损伤或疾病的情况下经历。尽管有数亿人受到慢性疼痛的影响，但慢性疼痛是医疗保健管理得最差的领域之一。来改善持续的疼痛是管理和考虑到肆虐的阿片类药物危机，它是至关重要的发展新型药物基于对潜在机制的基本理解。
“我们之前已经证明了这一点感觉神经元产生一种特定的代谢物BH4，然后引发慢性疼痛，比如神经性疼痛或炎症性疼痛，”项目负责人和共同通讯作者Shane Cronin说，他是IMBA彭宁格实验室的工作人员，也是哈佛医学院伍尔夫实验室和波士顿儿童医院F.M. Kirby神经生物学中心的前博士后。“BH4的浓度与疼痛强度密切相关。所以，我们自然认为这是一条通往目标的很好的途径。”
为了确定降低疼痛神经元中BH4水平的药物，研究人员对1000种fda批准的靶向注释药物进行了“表型筛选”。这种方法允许科学家们使用目前用于各种适应症的药物开始他们的研究，并确定未描述的、脱靶的镇痛特性。在这个假设驱动的搜索的第一个发现中，研究小组能够将先前观察到的几种药物的镇痛作用，包括可乐定和辣椒素，与BH4途径联系起来。
“然而，我们的表型筛选也允许我们‘重新利用’一种令人惊讶的药物，”克罗宁说。抗精神病药氟非那嗪已被用于治疗精神分裂症。“我们发现氟非那静阻断了受损神经中的BH4通路。我们还在体内证明了它对神经损伤后慢性疼痛的影响。”研究人员还发现氟非那静的有效镇痛剂量在他们的实验中小鼠模型相当于人类精神分裂症安全剂量的下限。
此外，该筛查还发现了BH4途径和EGFR/KRAS信号通路之间的一种新颖且意想不到的分子联系，EGFR/KRAS信号通路涉及多种癌症。阻断EGFR/KRAS信号可以通过降低BH4水平来降低疼痛敏感性。EGFR和KRAS基因是研究中突变频率最高的两个基因肺癌，这促使研究人员研究肺部的BH4癌症．令人惊讶的是，通过删除BH4途径中的一种重要酶GCH1, kras驱动的肺癌小鼠模型发生的肿瘤更少，存活时间更长。因此，研究人员通过EGFR/KRAS和BH4发现了慢性疼痛和肺癌的共同信号通路，从而开辟了治疗这两种疾病的新途径。
“目前，慢性疼痛通常采用无效的姑息治疗。此外，有效的止痛药，如阿片类药物，如果使用不当，可能导致严重的成瘾。因此，寻找和开发新的和重新用途的药物来治疗慢性疼痛是至关重要的，”共同通讯作者克利福德·伍尔夫说，他是哈佛医学院神经学和神经生物学教授，波士顿儿童医院F.M. Kirby神经生物学中心主任。
这项研究的一个有趣的方面是疼痛和肺癌之间的机制联系。“驱动肿瘤生长的相同触发因素似乎也参与了设置通往癌症的路径慢性疼痛这是癌症患者经常经历的。我们也知道感觉神经可以驱动癌症，这可以解释癌症和疼痛的恶性循环，”共同通讯作者Josef Penninger补充道，他是IMBA小组的负责人和创始董事，目前也是加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学(UBC)生命科学研究所的主任。“因此，了解这些对话不仅对癌症治疗至关重要，而且可能有助于提高癌症患者的生活质量，减少疼痛。”
