一个“弱点”发现，可能使多药耐药性肿瘤易受伤害

癌症研究人员面临的最大挑战之一是了解为什么某些患者不对治疗做出反应。在某些情况下，肿瘤表现出所谓的多药耐药性（MDR），这显着限制了患者的治疗选择。西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究人员发现了MDR的原因之一，也是对抗它的潜在策略。这项工作主要基于细胞系，因此与临床使用还有很长的路要走。EMBO分子医学。

我们的发现“解释了为什么许多可用的疗法在某些肿瘤中不起作用，同时确定了这些抗药性癌的弱点。”这项研究。“我们现在知道，可以使用已经存在的药物来利用这种脆弱性。”

正如研究表明的那样，使特定基因FBXW7功能的突变“降低对绝大多数可用疗法的敏感性”，但同时呈现肿瘤细胞容易受到特定类型的药物的作用：激活“综合应激反应”的药物（ISR）。

人类癌症中非常常见的突变

“ FBXW7是人类癌症中10个最常见的突变基因之一”，并且与“所有人的生存差有关）人类癌，”作者补充。

该研究首先使用CRISPR技术小鼠干细胞寻找对抗肿瘤剂产生抗性的突变，例如顺铂，rigosertib或紫外线。FBXW7基因中的突变早期出现，表明该突变可以赋予MDR。对癌细胞系百科全书（CCLE）等数据库的生物信息学分析，并提供有关一千多个人类癌症的反应的信息细胞系对于数千种化合物，证实FBXW7突变细胞对该数据集中可用的大多数药物具有抗性。

无论突变如何，对癌症治疗剂反应门户（CTRP）的进一步分析表明，FBXW7表达水平降低也与对化学疗法的反应较差有关。实际上，作者建议使用FBXW7水平作为生物标志物来预测患者对药物的反应。

没有FBXW7，线粒体会受到压力

研究人员在建立了FBXW7缺乏症与多耐药性之间的联系后，寻找其原因。他们在线粒体中发现了与新陈代谢和细胞呼吸有关的细胞细胞器。

FBXW7缺陷型细胞显示出过量的线粒体蛋白，以前已发现与耐药性有关。然而，对这些细胞器的详细分析进一步表明，这些多耐药细胞的线粒体似乎承受了很大的压力。

针对肿瘤细胞有效的抗生素

这种线粒体压力的发现将是确定克服策略的关键药品具有FBXW7突变的细胞的抗性。线粒体是与原始真核细胞融合数十亿年前的古代细菌的残留物。因此，如果抗生素攻击细菌，抗生素能否杀死线粒体过多的癌细胞？

实际上，过去已经鉴定出某些抗生素的抗肿瘤特性，但是这些是分离的病例，因此可能归因于患者未知的个体突变。Fernandez-Capetillo和他的小组表明，抗生素Tigecycline确实对FBXW7缺陷型细胞有毒，开辟了一个新的研究途径，以应对多种抗性。

通过过度激活压力反应起作用的药物

但可能更重要的是发现这种抗生素具有抗肿瘤特性的原因。刚刚发表的论文的作者表明，替甘克林通过过度激活综合应力反应（ISR）杀死细胞，进一步证明了能够激活ISR的其他药物也对具有FBXW7的细胞有毒突变。

值得注意的是，其中许多ISR激活药物都是肿瘤学疗法临床用途今天，到目前为止，人们一直认为他们是通过其他机制工作的。但是，本研究表明，部分抗肿瘤功效是由于它们在激活ISR中的作用。

“我们的研究以及最近的其他作品表明，激活ISR可能是一种克服化学疗法耐药性的一种方式。但是，还有许多工作要做。哪些药物最能激活ISR，最强烈地激活哪些患者，哪些患者将从此处受益最大。策略？试图回答这些问题是我们在不久的将来要做的事情。

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