发现使卡波西肉瘤疱疹病毒休眠的细胞蛋白

加州大学戴维斯分校的一组研究人员发现，癌细胞细胞核中的一种蛋白质是使卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)处于休眠状态且不被人体免疫系统检测到的关键因子。该病毒与爱泼斯坦-巴尔病毒属于同一家族，与艾滋病相关的卡氏病和多种癌症有关，如卡波西肉瘤和原发性积液淋巴瘤。

世界各地感染该病毒的人数各不相同。在美国，只有不到10%的人感染了KSHV，而在非洲的一些地区，这一比例为50%。并非所有KSHV患者都会发展为卡波西肉瘤。凡是做过的人，一般都有削弱免疫系统由于感染艾滋病毒、器官移植、年龄较大或其他因素。

在西方国家，引入抗逆转录病毒药物控制艾滋病毒显著降低了艾滋病相关的卡波西肉瘤的患病率;然而，在撒哈拉以南非洲，这种疾病的预后仍然很差。

是什么使卡波西肉瘤相关疱疹病毒处于休眠状态?

当病毒进入人类细胞，它会在细胞核中引起隐藏的感染。在这一阶段，病毒附着在细胞染色体的部分上，不产生病毒后代。

一项研究发表在细胞的报道研究了KSHV的潜伏-裂解开关，在这个过程中，病毒退出休眠状态，在细胞中复制宿主细胞。这个复制阶段被称为裂解周期，以细胞的解体和病毒的释放而结束，感染邻近的细胞。

该研究的资深作者泉宫义弘(Yoshihiro Izumiya)说:“这种病毒喜欢尽可能长时间地保持沉默，以避免被人体的免疫系统检测到。”Izumiya是加州大学戴维斯综合癌症中心皮肤病学教授和病毒和病原体相关恶性肿瘤项目主任。

研究人员希望揭示这一潜在裂解开关背后的机制，以及宿主细胞环境在这一过程中所起的作用。

Izumiya说:“病毒在哪里附着在宿主细胞上，它是如何保持休眠的，是什么触发了它的激活，这些都是非常令人兴奋和需要解决的重要难题。”

寻找病毒休眠的最佳生态系统

该研究确定了病毒基因组可以在人体上找到的位置宿主基因组。

Izumiya和他的团队使用Capture Hi-C和DNA FISH方法分析了三种自然感染KSHV的癌细胞系的染色体相互作用。他们在宿主染色体中找到了病毒的首选停靠点。三者的绑定模式相似癌细胞系，显示了一个核生态系统，可以吸引并帮助保持病毒的沉默形式。

研究小组还发现CHD4(色域解旋酶DNA结合蛋白4)与病毒的基因组元件结合。CHD4是宿主细胞染色体中的一种蛋白质，它抑制了负责该基因的工作病毒复制。研究表明，CHD4是KSHV延迟溶解开关的关键调节因子。

“那个地方病毒基因组这篇论文的第一作者、泉宫实验室的博士后研究员阿希什·库马尔说。“没有富集的CHD4蛋白，病毒就开始复制，开启细胞破坏模式。为了让病毒在许多其他宿主蛋白中选择CHD4, CHD4必须在宿主细胞中发挥独特而重要的作用。”

进化形成了病毒蛋白与宿主的战略性结合

对病毒的研究，即病毒学，可以帮助识别细胞内稳态所必需的细胞蛋白质。在数百万年的时间里，病毒的基因组进化到编码或组装少量非常有效的蛋白质。这些蛋白质战略性地连接到宿主细胞蛋白质，以保持病毒染色质休眠，并影响宿主细胞的肿瘤抑制功能。

“我们以病毒学为切入点，阐明了CHD4在基因调控中的功能。在病毒-宿主共同进化过程中，KSHV聪明地学会了劫持宿主蛋白质，这有助于保持负责病毒复制的基因处于休眠状态。”

研究人员发现了一种影响CHD4功能的病毒蛋白。他们指出了利用病毒传播的潜力蛋白质序列作为起点来创建调节CHD4功能的抑制剂。由于CHD4在许多不同类型的癌症中对癌细胞生长至关重要，他们希望他们的工作可以通过利用这种病毒-宿主相互作用来指导癌症治疗的发展。