戒断肿瘤:缺乏氨基酸会使儿童肿瘤缩小

每年，大约每10万名儿童中就有一人患上新的神经母细胞瘤，通常是在出生后的第一年。这使得神经母细胞瘤成为儿童中相对常见的一类肿瘤。它们在胚胎发育期间形成于未成熟的神经组织，主要发生在肾上腺、脊柱、颈部、胸部、腹部和骨盆。神经母细胞瘤很难治疗，而且经常对治疗产生抗药性。婴幼儿尤其容易受到影响。在一些病例中，肿瘤在没有任何治疗的情况下完全消退。然而，在大约一半的患者中，尽管进行了高强度的治疗，但病情仍不可避免地恶化。

决定疾病发展方向的一个重要调节因子是癌症基因MYCN。直到最近人们才知道，这种癌症基因决定了是否前体细胞发育成成熟的神经细胞或成为恶性神经母细胞瘤细胞。进展不利的神经母细胞瘤在其基因组中也携带数百个MYCN基因的活性拷贝。高MYCN活性导致细胞代谢发生深刻变化癌症细胞因为MYCN反过来会开启和关闭大量其他基因。但这给癌细胞带来了什么优势，这个高度专业化的网络是否可以被特别破坏以积极地对抗癌细胞?

这些问题是由海德堡Hopp儿童癌症中心(KiTZ)和德国癌症研究中心(DKFZ)的Frank Westermann, DKFZ和HI-STEM gGmbH的Andreas Trumpp以及DKFZ的Thomas Höfer领导的科学家团队提出的。在目前的研究中，第一作者Hamed Alborzinia和Andres Florez发现，具有高MYCN活性的神经母细胞瘤细胞特别需要一个东西:基因氨基酸半胱氨酸。半胱氨酸是大多数细胞蛋白质和脂质的重要组成部分。快速生长的癌细胞需要大量的这些成分来产生新的细胞。

同时，癌细胞需要半胱氨酸来保护自己免受自然产生的有毒过氧化物的侵害，这种过氧化物是由癌细胞高度活跃的新陈代谢有条件地产生的。该研究的另一位第一作者Sina Kreth说:“神经母细胞瘤细胞对半胱氨酸的饥渴是如此之大，以至于它们使用两种途径来获取半胱氨酸。”第一作者Lena br克纳补充说:“他们利用氨基酸的进口，另外开辟了一种替代的合成途径，从氨基酸蛋氨酸中获得半胱氨酸。”

然而，正是这些适应过程使神经母细胞瘤细胞变得敏感。如果科学家们剥夺了它们的半胱氨酸，mycn驱动的肿瘤细胞就不能再使产生的有毒过氧化物失活，并因铁死亡(一种特殊的细胞死亡形式)而死亡。研究小组随后在小鼠身上测试了这一过程是否可能成为治疗恶性神经母细胞瘤的潜在致命弱点。

科学家们故意关闭了肿瘤的“水龙头”:他们阻断了半胱氨酸的摄取、半胱氨酸的合成，并关闭了一种关键的酶，这种酶通常可以防止癌细胞用过氧化物毒害自己。然后癌细胞通过铁下垂开始自我毁灭，肿瘤缩小。

Hamed Alborzinia强调说:“嗜铁细胞死亡是几年前才发现的，现在的结果首次表明，不仅在细胞培养中，而且在携带癌症的小鼠中，如何通过诱导嗜铁细胞死亡来控制这一过程，以杀死高度侵袭性的人类神经母细胞瘤细胞。”

这一发现也可能解释了为什么在婴儿和成人中有些神经母细胞瘤具有中度MYCN活性年幼的孩子在某些情况下会消失:“在生命的最初几年，细胞基本上会吸收较少的半胱氨酸。因此，当它们开始不受控制地分裂时，它们很快就会耗尽半胱氨酸储备，并引发嗜铁性细胞死亡。”一些没有MYCN活性的神经母细胞瘤无法逃脱这种自我毁灭，然后在半胱氨酸稀缺的一定时间后简单地死亡。

对于高MYCN活性的高危患者，该研究首次提供了如何平衡两者之间的见解半胱氨酸摄取、生产和消耗可能会受到干扰，导致这些细胞也开始自我毁灭。新发现的原理是否也将被证明有效的治疗神经母细胞瘤病人现在必须接受临床试验。

这项研究发表在自然癌症。