研究人员发现了保护细胞免于铁垂病的生化途径

癌症的特征包括快速的细胞繁殖和代谢活动。但这些过程也会导致细胞应激和氧化的增加，以及细胞死亡的风险。为了规避超负荷生长的这些负面后果，癌细胞刺激途径以减少氧化应激，避免细胞死亡。发表在细胞代谢美国莫菲特癌症中心的研究人员报告了一种新发现的生物化学途径，它可以保护细胞免受一种被称为铁垂病的细胞死亡。

铁垂病是一种特殊的细胞死亡这是由细胞内氧化失衡引起的。铁垂病导致细胞膜中脂质分子发生变化，可由半胱氨酸饥饿。半胱氨酸是一种氨基酸，它是蛋白质的组成部分之一，也被人体用于许多重要的生理过程，包括细胞存活、调节氧化还原反应和能量转移。由于其在正常过程中的关键作用，半胱氨酸被高度调节，以防止过量或不足的氨基酸。

几种不同类型的癌症过表达分子在半胱氨酸调节中起着重要作用。这表明降低半胱氨酸水平可能会对癌症的生长产生负面影响。事实上，研究表明癌细胞可以被诱导成细胞死亡通过抑制半胱氨酸摄取或抑制细胞的半胱氨酸。然而，半胱氨酸饥饿所刺激的下游过程尚不清楚。Moffitt的研究人员进行了一系列的实验室调查，以了解在半胱氨酸缺失后哪些分子会被激活，以及这是如何影响细胞的。

研究人员发现癌症细胞能激活信号通路以保护自身免受半胱氨酸饥饿引起的细胞死亡。当研究小组对非小细胞肺癌细胞的半胱氨酸进行饥饿时，这些细胞开始发生铁垂病。然而，半胱氨酸饥饿也导致了一种被称为γ-谷氨酰肽的小分子的意外积累，这保护了细胞反对ferroptosis。研究人员发现，这些肽是通过蛋白GCLC的活性合成的。在正常条件下，GCLC参与了由氨基酸半胱氨酸和谷氨酸合成抗氧化剂谷胱甘肽的第一步。然而，这种新发现的GCLC活性发生在缺乏半胱氨酸的情况下，对限制谷氨酸积累和氧化剂的产生很重要。

研究人员进一步分析了控制GCLC介导肽合成的信号机制，发现GCLC是由NRF2蛋白调控的。他们发现，在正常条件下，NRF2调节GCLC产生谷胱甘肽，但在半胱氨酸缺乏的条件下，NRF2调节GGLC产生γ-谷氨酰基肽。

“众所周知，NRF2在防止细胞氧化方面发挥着重要的作用，并且经常被解除控制肺癌首席作者Gina DeNicola博士说，她是莫菲特癌症生理学部门的助理成员。“NRF2抵御铁垂病的能力对癌症特别是通常通过KEAP1和NRF2突变激活NRF2的肺癌。”

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