全基因组筛查确定了治疗抗索拉非尼的肝细胞癌的新型靶标

由Zhejiang University医学院Run-Run Shaw医院的Xiujun CAI（普通外科系）领导的一项研究，通过索拉非尼治疗下的CRISPR / CAS9系统筛选了肝细胞癌细胞（HEPG2）的整个基因组，并筛选了主要的基因基因基因在索拉非尼的抵抗：KEAP1。NRF2是由KEAP1调节的下游分子，是抗活性氧（ROS）的细胞的重要分子。首先，这项研究通过大量功能实验（例如检测IC）验证了Keap1-Nrf2轴在索拉非尼抗性中的功能₅₀用KEAP1/NRF2基因编辑中的HCC细胞中索拉非尼的。这项研究发现，一个名为ML385的特定小分子抑制剂NRF2可以增强索拉非尼在体内和体外的杀戮作用。

使用生物信息学工具和实验验证例如qPCR，发现在肝细胞癌中索拉非尼抗性的背景下，FGF21是NRF2最相关的下游分子。NRF2通过使用经典转录因子的功能来积极调节FGF21的表达。有趣的是，这项研究发现FGF21可以在体内和体外积极调节NRF2的表达。进一步的研究发现，FGF21调节NRF2蛋白质水平，FGF21可以通过抑制NRF2的泛素化来稳定其蛋白质；其他实验（例如免疫药物）证实，FGF21通过其蛋白的C末端结合并稳定NRF2。它们构成了积极的反馈调节途径。FGF21在增强其在KEAP1-NRF2途径中的功能方面起作用肝细胞癌细胞获得抵抗索拉非尼的能力。

该研究发表在科学中国生命科学。