科学家发现了两种神经退行性疾病共有的一种新的分子途径

来自两个独立研究团队的研究人员发现了一种被称为TDP-43的蛋白质的错误定位如何改变UNC13A的遗传指令，这为治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)和其他形式的痴呆症提供了一个可能的治疗靶点。ALS和FTD是两种神经退行性疾病，其中许多病例与TDP-43的错定位有关，在多种神经退行性疾病中，它不是主要位于基因被激活的细胞核中，而是在细胞核外形成聚集物。已知TDP-43基因的罕见突变会导致ALS，但几乎所有的ALS病例都显示TDP-43的错误定位。这些研究发表在自然．

“ALS和FTD患者长期参与其中基因研究寻找变化基因国家神经疾病和中风研究所(NINDS)项目主任托马斯·契弗博士说。“在这里，我们看到两个独立的研究团队聚集在一起，解释这些变化之一如何成为影响整个类别的心理健康的关键因素神经退行性疾病以及潜在的治疗靶点。”

其中一项研究是美国国立卫生研究院nds的科学家迈克尔·沃德(Michael Ward)医学博士和英国伦敦大学学院皇后广场运动神经元疾病中心教授彼得罗·弗拉塔(Pietro Fratta)的实验室合作进行的，最初研究的是实验室培养的神经元，这些神经元来源于人类诱导多能干细胞(iPSCs)——从患者组织样本(通常是皮肤或血液)中提取的干细胞。利用强大的遗传工具，研究人员创造了比正常情况下制造更少TDP-43蛋白的神经元，这导致了插入用于制造其他几种蛋白质的指令的异常mRNA序列的出现。这些异常插入的序列被称为隐外显子，可以导致蛋白质缺陷，甚至可以完全阻止蛋白质的生成。

UNC13A基因对于维持神经元之间的连接很重要，已被证明是ALS和FTD的危险因素。UNC13A也是TDP-43减少时含有隐外显子的mRNA序列之一，在ALS和FTD患者死后组织的神经元中也可见到隐外显子。这些发现直接将ALS和FTD的风险因素与TDP-43的丧失联系起来。

沃德博士说:“我们在多年的遗传研究的基础上，确定了UNC13A与运动神经元疾病和FTD有关，并以一项新的分子生物学发现支持了这一研究，该发现证实了该基因绝对是疾病过程的基础。”

与此同时，加州斯坦福大学教授Aaron Gitler博士和他的实验室，以及佛罗里达州杰克逊维尔市梅奥诊所教授Len Petrucelli博士领导的团队，也在研究TDP-43缺失对FTD和ALS的影响。他们首先分析了现有的数据集，其中来自FTD或ALS患者的死后神经元根据其核是否含有TDP-43进行了分类。当比较有TDP-43和没有TDP-43的神经元之间的基因时，UNC13A再次成为受TDP-43缺失显著影响的神经元。在其他健康细胞中敲除TDP-43也会在UNC13A基因中引入隐外显子，这表明这是对基因本身的直接影响。他们还表明，与FTD和ALS相关的UNC13A变异的遗传密码差异发生在神秘外显子所在的位置。众所周知，TDP-43的错误定位类似地导致隐外显子剪接到另一个编码蛋白质statmin 2的基因中，该基因在运动神经元中被耗尽，并与神经退行性变有关。两项研究都表明，开发提高UNC13A或statthmin2水平的方法可能有效地预防死亡神经元在这些悲惨的混乱中。

TDP-43错位也出现在其他退行性疾病中，包括阿尔茨海默病，慢性创伤性脑病(CTE)、边缘优势、年龄相关TDP-43脑病(LATE)和包涵体肌病，表明这些发现也可以扩展到这些情况。