为什么白血病突变并不总是导致白血病?来自老鼠研究的新线索

为什么一些带有与白血病相关的基因突变的人保持健康，而另一些带有相同突变的人会患上血癌?一项新的研究发表在血来自南加州大学卢荣干细胞实验室的科学家们发现了一种将白血病突变与疾病发展的不同潜力联系起来的机制，这一发现可能最终导致一种方法来识别具有突变的风险最大的患者。

为了探索这一悖论，第一作者查尔斯·布拉姆莱特(Charles Bramlett)和他的同事们标记并跟踪了小鼠体内TET2基因突变的单个血液干细胞，TET2基因突变在骨髓性白血病患者中普遍存在。

科学家们发现，一部分血液干细胞及其后代，即克隆细胞，对整个血液细胞群和免疫细胞群做出了巨大贡献。过度贡献的克隆倾向于产生大量的“髓系”细胞，包括免疫细胞叫做粒细胞，可能会导致骨髓性白血病。

与其他无性系相比，过度贡献无性系的基因活性也有显著差异。过度贡献的克隆在已知抑制白血病和其他癌症发展的几个基因中表现出较低的活性。他们还显示，参与“RNA剪接”的基因活性降低，“RNA剪接”是将非编码序列从RNA中去除的过程，RNA将信息从DNA传递到细胞的蛋白质制造机制。

其中一个RNA剪接基因，Rbm25，在过度贡献的克隆中表现出特别显著的活性降低。为了探索Rbm25的作用，科学家们使用CRISPR/Cas9基因编辑来操纵Rbm25在TET2突变细胞中的活性。他们发现，Rbm25活性的增加减缓了细胞的增殖。相比之下，降低Rbm25的活性使细胞繁殖得更快，也引起了Bcl2l1基因RNA剪接的变化，该基因调节程序性细胞死亡，也称为细胞凋亡。

细胞凋亡的自然过程对于清除体内的异常细胞至关重要，例如过度增殖并积累可能导致疾病的危险突变的癌前细胞。

根据这些在小鼠身上的新发现，Rbm25活性也与白细胞计数负相关，白细胞计数标志着癌症患者的生存率较低骨髓性白血病．

“我们的研究表明，与白血病相关的基因突变可能引发不同数量的骨髓细胞的产生，这可能是由其他因素调节的风险因素例如RNA剪接调节，”Lu说，干细胞生物学和生物学副教授再生医学他是南加州大学生物医学工程、医学和老年学的教授，也是白血病和淋巴瘤学会的学者。

“这些发现可以用来更好地区分哪些患者的风险最高，也为开发针对白血病前期异常RNA剪接的未来疗法提供了有趣的可能性。”