欧米克隆可能来自一只老鼠，但哪种老鼠呢?

位于北京的中国科学院的研究人员最近报告了有趣的新证据，证明欧米克隆变异可能来自老鼠。他们的论文发表在BioRxiv预印本服务器上，几天后就被the遗传学与基因组学杂志，并推翻了目前流行的理论，该理论认为，Omicron的多突变穗序列一定是在严重免疫功能低下患者的长期感染下进化而来的。

他们的主要观点是，一只老鼠可能以某种方式通过“逆向人畜共患转移”感染了人类病毒，因此病毒进化出了45种新突变中的全部或许多，然后又转移回了人类。虽然这一理论可以解释为什么Omicron在系统发育树上与通常的嫌疑人相比显得如此异常，但有一个主要问题:人类ACE2受体(hACE2)的小鼠同源物，病毒通常利用它进入细胞它对标准的SARS-CoV-2刺突蛋白几乎没有亲和力。

事实上，如此之少，以至于为了在这种首选的研究动物身上研究病毒，科学家们必须人为地引入hACE2，以创造出在感染后表现出任何明显呼吸窘迫的小鼠。这些转基因小鼠由几种方法制成，每种方法都显示出独特的组织取向、外显率和相应的不同效果。研究人员进行了敲入实验，在实验中，人类hACE2序列被整合到宿主基因组在许多不同启动子的控制下诱导。腺病毒也可以用来感染细胞，并产生复制质粒，传播hACE2代码。

考虑到这些问题，标准问题怎么可能人类流感病毒已经在老鼠身上生根了吗?关于欧米克隆序列和疾病后遗症与其他四个骑士变体的不同，有几件事是显而易见的。虽然Omicron似乎更具有传染性，但它也似乎不那么严重——它似乎不会以相同的方式靶向肺深部的不同细胞类别。这些细胞类型可能包括细支气管和肺泡上皮细胞，肺泡巨噬细胞和各种指定的肺细胞。一个可能的解释是，Omicron不依赖于ACE2的接收和随后的TMPRSS切割感染。相反，它似乎更喜欢由组织蛋白酶酶直接摄取和切割内体。

作者推断，如果Omicron确实在老鼠身上进化，那么它在那里获得的45个突变的详细细节应该直接反映了这一点。换句话说，由于每个生物都有不同的DNA修复机制、核苷酸丰度、密码子偏好、氧化背景和其他突变倾向，那么它们突变的“分子谱”应该揭示一个物种的特定特征。实际上，这是一项艰巨的任务。尽管如此，研究人员在Omicron, B.1.1.529从其最近的祖先进化过程中，使用12种可能的碱基对替换中的每一种的相对丰度合理地构建了这个光谱(即，A>C,T，或G, C>A,T，或G等)。

他们发现，来自Omicron的分子突变谱与在人类患者体内进化的所有其他病毒的分子突变谱显著不同，但与小鼠细胞中与病毒进化相关的光谱非常相似。而另一些人最近认为欧米克隆可能起源于对中间宿主的短暂突袭，比如老鼠，甚至是鹿这项研究是第一次把真正的肉放在这种人畜共患病两步的骨头上。作者认为，观察到的突变，以及插入和删除，可能与小鼠大约一年的进化过程一致。然而，像这样估算突变滞后时间是出了名的困难，而且常常有点主观。

其中一些突变，以及由它们提供的相关病毒装备相当奇怪。例如，在SARS-CoV-2中插入一个仍然无法解释的呋喃切割位点，在Omicron中获得了一个额外的关键精氨酸，这一修饰似乎进一步增强了病毒生命周期中的呋喃加工。然而，现在一系列新的研究表明，凭空进化出一个糠醛裂解位点可能不像以前认为的那么大。在这一点上，一只欧洲蝙蝠被证明携带了一种冠状病毒一个突变从S1/S2尖刺位置拥有一个多基呋喃裂解位点开始。Omicron的其他特点还包括对疫苗和抗体治疗均有逃逸作用，但对t细胞反应无逃逸作用。另一方面，在Omicron中没有观察到由猖獗的细胞融合形成合胞体，这可能解释了为什么它不那么严重。

如果欧米克隆公司真的改用了鼠标，那是哪种鼠标呢?也就是说，它是一只野生老鼠还是一只实验室老鼠?如果是后者，则整个小鼠或只是细胞鼠标？早在2007年，研究人员就证明他们可以完全适应人类的SARS-CoV-1致命感染小鼠病毒在连续的动物体内传播15次后就会造成呼吸道破坏。Ralph Baric和其他人最近做了这个实验10通道SARS-CoV-2。这些类型的操作显然加速了自然环境中可能发生的进化。这正是为什么要这样做。在细胞培养，事情可以做得更快。如上所述，在Omicron中研究的相同类型的分子突变谱也可能在特定细胞系传代后很明显。换句话说，根据所使用的特定细胞系的需要和倾向，在特定的培养条件下，病毒的特征可以很容易地进化。

例如，Calu-3细胞(人肺腺癌上皮细胞)中的delta变异感染，这种细胞具有TMPRSS的高表达，并倾向于细胞表面感染途径，高出四倍而不是被欧米克隆感染。另一方面，在HEK细胞(人胚胎肾细胞)中优化了内体进入，Omicron感染比delta高10倍。当具有不同物种受体的潜在杂交表达的转基因细胞系被放入混合物中时，很难知道会发生什么。

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