难治乳腺癌的潜在药物靶点:rna结合蛋白
在癌症研究中，一个共同的目标是找到一些关于癌细胞的东西——某种分子——驱动它们生存的能力，并确定是否可以用药物抑制这种分子，阻止肿瘤生长。更好的是:这种分子不存在于健康细胞中，所以它们不会受到新疗法的影响。
这种被称为分子靶向的方法已经取得了很大进展癌症治疗．目前的一些癌症疗法会抑制酶变得过于活跃，从而导致细胞以超出正常范围的增殖，传播和生存。挑战在于，许多已知的致癌分子是“不耐药的”，这意味着它们的类型、形状或位置禁止药物与它们结合。
加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员目前正在探索rna结合蛋白的治疗潜力，这是一种相对尚未开发的致癌分子家族。在基因(DNA)转录成RNA后，这些蛋白质提供了额外的细胞控制层，决定哪些RNA副本可以翻译成其他蛋白质，哪些不能。就像许多分子系统管理细胞生长在美国，当rna结合蛋白失效时，它们会促进肿瘤的发展。
在他们2021年7月2日发表的最新研究中分子细胞加州大学圣地亚哥分校医学院的研究团队发现人类细胞和小鼠模型，rna结合蛋白代表了一类新的癌症药物靶点，包括三阴性乳腺癌这是一种特别难以治疗的癌症，因为它缺乏大多数其他分子药物靶点。
有一种rna结合蛋白特别突出:YTHDF2。当研究人员从人类三阴性乳腺肿瘤中从基因上移除YTHDF2移植到小鼠体内时，肿瘤体积缩小了约10倍。
加州大学圣地亚哥医学院细胞和分子医学教授、资深作者Gene Yeo博士说:“我们很高兴看到rna结合蛋白看起来可能成为癌症的新型药物靶点。”“我们还不确定在这种情况下它们有多容易被下药，但我们已经建立了一个坚实的框架，开始探索它们。”
Yeo和他实验室的研究生Jaclyn Einstein博士一起领导了这项研究。爱因斯坦将加入从实验室分离出来的一家初创公司，以探索YTHDF2的药物可行性。
杨的团队长期以来一直在研究rna结合蛋白在许多其他疾病中的作用。例如，2016年，他们发现了其中一种蛋白质的突变导致肌萎缩性侧索硬化症通过扰乱关键的蜂窝通讯系统。
为了开始探索rna结合蛋白作为癌症药物靶点，研究人员求助于一种被称为合成杀伤力的古老哲学。在这种双管齐下的方法中，他们从改造过的人类乳腺细胞开始，这些细胞会过度产生另一种众所周知的致癌分子，并寻找这些细胞特有的额外弱点。
研究人员系统地抑制了其中的rna结合蛋白癌症细胞用CRISPR基因编辑技术一个接一个地进行。他们发现了57种rna结合蛋白，当它们被抑制时，就会用已知的癌症驱动因子杀死癌细胞。合成致死方法的优点是正常细胞这类物质不会产生致癌分子，因此在治疗过程中应该保持不受影响。在这57个rna结合蛋白中，YTHDF2似乎最有希望。
杨的研究小组还最近开发的一种新的实验室技术叫做“通过apoec - mediated Profiling (STAMP)来测量目标”，这种技术可以让他们测量以前基本上看不见的东西:RNA结合蛋白如何与单个细胞内的RNA分子相互作用。
研究人员在这项研究中使用STAMP来详细观察组成乳腺肿瘤的各种细胞在没有YTHDF2的情况下是如何表现的。该方法揭示了缺乏ythdf2的癌细胞死于应激诱导的凋亡，这是细胞用来自我毁灭的一种精心控制的机制。细胞凋亡被认为可以关闭功能异常的细胞，这样就不会产生肿瘤，但它并不总是有效。通过移除YTHDF2，他们成功地重新激活了这个细胞死亡信号。
为了测试通过抑制YTHDF2来治疗癌症的安全性，研究人员对小鼠进行了工程改造，使其在成人身体的每个细胞中都缺乏YTHDF2，而不仅仅是移植的乳腺癌细胞。这些老鼠看起来完全正常——它们不仅没有肿瘤，体重和行为也没有变化。
爱因斯坦说:“那些健康的老鼠告诉我们，我们可以预期，通过针对YTHDF2发挥作用的潜在疗法的副作用最小。”
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