战斗疲劳会使T细胞精疲力尽:癌症和病毒是很难对付的

就像跑完26英里的马拉松选手，或者在热浪中缺水的灌木一样，疲惫是生活中不可避免的事实。狗在放羊后很累;鸟儿们在疲惫地飞行和歌唱了一天之后，开始睡觉了。免疫系统的主力T细胞也是如此——它们也会精疲力尽。

随着越来越多的研究人员将注意力转向这种不同寻常的现象- t细胞由于过度疲劳而无法正常工作——一个国际调查小组预见了扭转这种疲劳的可能性。其目的是重振那些被细菌打败或被细菌攻击的细胞战士肿瘤细胞被弄得疲惫不堪，无法战斗。

T细胞衰竭是指由慢性抗原刺激引起的T细胞功能障碍。抗原是来自感染原或肿瘤细胞的蛋白质，被健康的T细胞识别为外来的危险物质。抗原是T细胞竭尽全力进行免疫反应以消灭罪犯的原因。

采取有力而持续的应对措施可能会造成致残甚至致命的后果。T细胞通过它们的受体——T细胞受体——或简称为TCRs——对外来抗原作出反应。受体通过强大的信号传递能力来识别和响应抗原。但是TCRs的抗原过度刺激——在严重的持续性感染中很常见——会破坏T细胞的信号传递，耗尽TCRs对威胁做出有效反应的能力。

在一项由美国和日本科学家参与的联合调查中，研究人员深入研究了T细胞衰竭，以找出它发生的原因和时间。此外，他们还发现了一种嵌入在T细胞表面的关键蛋白质a跨膜蛋白这是T细胞衰竭的标志。科学家们发现，在普遍疲劳的情况下，这种名为Tim-3的跨膜蛋白异常地表明T细胞疲劳。

这种跨膜蛋白的存在是有力的证据，表明持续和大量的抗原暴露会导致TCR信号通路的衰竭，甚至会导致大量T细胞的缺失。这些战士在与不易被击倒的进攻者作战的持续压力下会变得精疲力竭。

“因为跨膜受体Tim-3在衰竭的T细胞上大量增加，它被认为可以抑制T细胞的激活，并被认为是一种治疗靶点，可以重新激活抗肿瘤反应。”劳伦斯·p·凯恩(Lawrence P. Kane)和片冈俊介(Shunsuke Kataoka)是T细胞衰竭研究的作者科学的信号．

莱恩是匹兹堡大学的一名研究员。片冈在大学读研究生，同时也在日本静冈县的旭化成制药公司工作。他们与匹兹堡大学的一个多学科团队合作，发现Tim-3不仅是T细胞衰竭的标志，而且令人惊讶的是，它还能刺激一些耗尽的T细胞恢复信号。

利用各种成像技术，国际团队证明Tim-3被招募到T细胞免疫突触，T细胞和抗原呈递细胞之间的关键接触点，例如与树突细胞的接触点(实际上是将侵入身体的入侵者的抗原呈现给T细胞)。

由于Tim-3的影响，增强的信号可以在一些tcr的下游恢复。尽管恢复了，但显然还不足以让疲惫的T细胞大军重新焕发活力。但现在我们已经知道了一些T细胞是如何复活的，理论上可以通过药物促进来干预。

对T细胞衰竭的调查并不是新的研究成果。一些研究可以追溯到近30年前。例如，1993年的一项动物研究检查了病毒在急性感染的具有免疫能力的小鼠中的持久性。研究人员发现，病毒的持续存在导致抗病毒细胞毒性效应T细胞的耗尽。

尽管免疫学家首先描述了T细胞衰竭是对慢性病毒感染的反应，但他们发现强大的T细胞对癌症的反应也会导致TCR失调。

在T细胞的各个亚群中都有充分的耗竭记录。大量的研究致力于CD8+ T细胞，特别是被称为细胞毒性T细胞的亚群，它在破坏癌变或病毒感染细胞中至关重要。CD4+ T细胞在慢性感染后也显示出功能性无应答性。

对抗长期渗透的行为可以不可挽回地削弱T细胞的力量。当T细胞陷入一场阻止重大公共卫生问题传染病的战斗时，尤其是如此:乙型肝炎和丙型肝炎，或艾滋病毒，即人类免疫缺陷病毒。

除了莱恩、片冈和匹兹堡大学团队的研究之外，该杂志上还发表了两项研究自然免疫学最近深入研究了T耗尽的可能原因，并提出了扭转它的可能方法。Lane和Kataoka认为，重新激活T细胞可以重启抗肿瘤反应，而波士顿马萨诸塞州总医院的一个团队则研究了被病毒性疾病持续破坏的T细胞的可能恢复。

马萨诸塞州总医院的格奥尔格·m·劳尔(Georg M. Lauer)博士发起了一项研究，调查丙型肝炎感染导致的T细胞疲劳。

在他的研究中，患者经过治疗和治愈后，劳尔和同事们发现，耗尽的抗病T细胞以类似记忆T细胞的方式发生了转化，这表明抗病毒治疗可能在T细胞转化中发挥了作用。然而，研究发现，这些细胞的功能不如真正的记忆T细胞。

劳尔在一份声明中说:“更肤浅的研究可以被解释为真正的恢复，而实际上，决定T细胞疗效的关键参数没有改变。”他补充说，不同的用药时机可能对保留T细胞有更强的影响。

“我们目前正在研究在感染的急性期使用直接作用抗病毒治疗丙肝病毒，而不是多年后，是否会导致T细胞的完全记忆分化。如果正确的话，这可能表明在慢性感染早期有一个保护T细胞功能的短暂机会窗口。”

Lane和Kataoka专注于Tim-3作为耗尽T细胞的生物标志物而增加的丰度，他们认为这是一个潜在的治疗靶点。科学家们说，通过药物靶向Tim-3重启信号的能力，T细胞理论上可以恢复抗肿瘤活性。

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