化疗可以诱导突变，导致儿童白血病复发
化疗使急性淋巴细胞白血病(ALL)成为最容易存活的儿童癌症之一。现在，在美国、德国和中国工作的研究人员已经证明了一种叫做硫嘌呤的化疗药物是如何导致患者复发的基因突变的。这项研究发表在今天的杂志上自然癌症．
这项研究提供了第一个直接的基因组和实验证据在儿童癌症中，耐药突变可以由化疗引起，并不总是在诊断时出现。
“这些发现为理解耐药性如何发展提供了范式转变，”圣裘德儿童研究医院计算生物学系主任张景辉博士说。“研究结果还为复发的ALL患者提供了可能的治疗策略，包括筛查以确定那些应该避免额外硫嘌呤治疗的患者。”
张和上海儿童医学中心的周斌兵博士是该研究的共同通信作者;以及柏林夏里特医学大学的医学博士雷纳特·基施纳-施瓦贝。
复发的根源
虽然94%的St. Jude ALL患者能存活5年，但复发仍然是全球ALL儿童和青少年死亡的主要原因。
本研究涉及从美国、中国和德国复发的小儿ALL患者中收集的ALL样本。研究人员分析了从患者治疗的不同时期收集的1000多份样本，包括在诊断、缓解和复发期间收集的181名患者的样本。
圣犹大计算生物学的共同第一作者塞缪尔·布雷迪博士发现了一种突变特征，有助于破译这一过程。突变特征反映了细胞遗传变化的历史。
布雷迪和他的同事将硫嘌呤诱导的突变增加与白血病中突变的MSH2等基因联系起来。突变使DNA修复过程失配修复失效，使ALL对硫嘌呤产生抗药性。这种组合导致ALL突变增加了10倍，其中包括肿瘤抑制基因TP53的改变。突变TP53 R248Q促进了对多种病毒的抗性化疗药物，包括长春新碱、柔红霉素和阿糖胞苷。
在实验室的两个细胞系中，Zhou和他的同事复制了硫嘌呤诱导的TP53突变和化疗耐药。该研究提供了化疗诱导的第一个直接基因组和实验证据耐药性突变。“这项研究不仅改变了我们对ALL治疗的考虑，还打开了研究缺陷修复如何产生耐药突变的机械机制之门，”周说。
化疗在复发中的作用
研究人员估计，治疗诱导的突变在25%的儿童ALL中起作用复发．在这项研究中，8%的患者有硫嘌呤相关错配修复特征的证据。
“在未来，或许可以进行监控骨髓作为一种足够早地检测这些突变特征的方法，以帮助识别风险患者，这些患者可能是CAR-T细胞等新兴疗法的候选者，”张说。但研究人员强调，硫嘌呤治疗的好处大于风险，指出大多数患者不受硫嘌呤诱导的影响突变．
