结缔组织蛋白可以对抗细菌感染

一项新的研究发现，一种已知支持器官框架的结缔组织蛋白也能促进对抗细菌感染的免疫反应，同时抑制在败血症情况下可能致命的反应。

由纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导，这项工作围绕着细胞外基质结缔组织(ECM)，曾经被认为是一个惰性的框架，塑造身体的隔间，但越来越多地认为是一个信号伙伴附近的细胞在正常功能中，当信号出现错误时，它会导致疾病。ECM的主要参与者是成纤维细胞细胞它们会产生坚韧的结构基质蛋白，比如胶原蛋白。

6月28日在线发表于美国国家科学院院刊，新的分析发现lumican, a蛋白质由成纤维细胞分泌的-糖组合(蛋白聚糖)，已知与结缔组织中的胶原蛋白合作，也促进免疫系统反应在对抗细菌感染的免疫细胞巨噬细胞中。同时，研究发现lumican通过抑制一种不同类型的免疫反应它会对DNA产生反应，无论是来自入侵的病毒，还是来自人类细胞当它们死亡时，DNA会溢出来(这是组织处于压力之下的信号)。

这种炎症反应代表着向愈合的过渡，但在败血症中会变得太大，损害身体自身的组织，导致器官衰竭。作者说，败血症影响着全球4890万人，但ECM在这种情况下的作用在很大程度上是未知的。

“Lumican可能在ECM组织中具有双重保护作用，一方面促进对细菌的防御，另一方面限制对DNA的免疫过度反应，导致自我攻击或自身免疫，”相应研究作者Shukti Chakravarti博士说，他是纽约大学朗格尼健康中心眼科和病理学教授。

研究结果表明，结缔组织而像lumican这样的细胞外基质蛋白通常在细胞外运作，但当疾病或损伤破坏ECM时，它会被吸进并调节免疫细胞对损伤的定位。

保持平衡

研究作者说，Lumican恰好与免疫细胞表面的两种蛋白质相互作用，这两种蛋白质控制着一种叫做toll样受体的蛋白质的活性，这种蛋白质可以识别入侵微生物所产生的分子的共同结构模式。因为它们没有免疫系统的其他部分那么特异性，toll样受体如果过度激活，也会引起免疫细胞对身体自身组织的攻击。

目前的研究作者发现，lumican促进免疫细胞表面toll样受体(TLR)-4识别称为脂多糖(LPS)的细菌细胞壁毒素的能力。具体来说，该研究发现，lumican通过附着在CD14和Caveolin1这两种蛋白质上，可能使用了通常被胶原蛋白覆盖的区域，稳定了它们与TLR4的相互作用，从而增加了其对LPS的反应能力。这反过来会导致TNF α的产生，这是一种放大免疫反应的信号蛋白。

除了描述lumican对免疫细胞表面的作用外，这项新研究还发现，lumican从细胞外部被吸收到称为核内体的膜结合囊中，并被拉入细胞。这些隔室将摄入的细菌传递到其他的核内体，从而破坏它们，或者增强炎症或保护性干扰素反应。研究人员发现，一旦被拉入体内，lumican就会减慢TLR4进入溶酶体的速度，从而增强TLR4的活性。溶酶体是蛋白质被分解和回收的地方。

虽然它鼓励细胞表面的TLR4活性，但一旦进入免疫细胞，lumican对toll样受体9 (TLR9)产生相反的影响，已知TLR9对DNA而不是细菌LPS反应。实验表明，lumican在核内体中与DNA的结合使其远离并阻止其激活TLR9。

实验证实，被改造成缺乏lumican基因的小鼠在抵抗细菌感染(细胞因子反应更少，清除速度更慢，体重减轻更大)和抑制对细菌的免疫过度反应(败血症)方面都有困难。研究作者还发现，人类败血症患者血浆中lumican水平升高，用lumican治疗的人类免疫细胞(血单核细胞)TLR4活性升高，但TLR9反应被抑制。

Chakravarti实验室的博士后George Maiti博士说:“作为这两个过程的影响者，基于lumican的多肽可以用作杠杆，调节与tnf - α或内体干扰素反应相关的炎症，以更好地解决炎症和感染。”“我们的研究结果证明了ECM蛋白在损伤部位的新作用。被传入的免疫细胞它通过调节内体受体和信号伙伴的运动和相互作用来形成细胞表面以外的免疫反应，”他说