2021年5月18日

通过超光谱相机的眼睛来观察老年痴呆症

通过IMEC

阿尔茨海默病(AD)是仅次于癌症和糖尿病的世界三大“万亿美元疾病”之一。预计在未来40年，被诊断患有AD的人数将增加两倍。

今天，仍然没有足够的治疗方法，最近的几种候选药物在最终的商业化过程中失败了。专家认为，这些失效的原因不是药物的有效成分，而是服用药物的疾病晚期。当记忆丧失和其他AD症状出现时，这种疾病已经欺骗了大脑20多年。早期诊断可能是更好的治疗和全人群筛查的关键(只有当疾病可以治疗时，筛查才有意义)。

然而，直到今天，AD的诊断都是通过昂贵的侵入性技术进行的，如脑部扫描和腰椎穿刺，而且通常只在患者已经出现记忆丧失的疾病晚期才做出诊断。因此，需要非侵入性和负担得起的诊断测试，可以在疾病出现症状前阶段检测到AD，这时有效治疗的机会被认为要高得多。

眼睛是观察身体的窗口

眼睛会是第一个告诉我们是否患有AD的人吗?通过研究眼睛来更多地了解身体其他部位的想法当然并不新鲜。“眼睛不是一个孤立的器官，”鲁汶大学医院(UZ Leuven)的眼科医生卡雷尔·范科尔(Karel Van Keer)说。“它提供了病人的总体健康状况信息。由于它的透明性，我们可以以一种非侵入性和对患者友好的方式进行分析。使用眼睛作为非眼部疾病的生物标志物已成为我们小组的主要研究课题之一。”

对于AD的诊断，两种蛋白质是必不可少的:淀粉样蛋白- β (Aβ)和Tau。鲁汶大学(KU Leuven)动物生理学和神经生物学部门的博士后研究员Lies De Groef和Lieve Moons教授解释说:“许多神经退行性脑疾病的一个共同主线是大脑中特定蛋白质的积累。”“这些蛋白质也出现在健康的大脑中。然而，由于细胞老化和其他致病机制我们还不完全了解，生产和清除过程失去平衡，蛋白质积累发生。这是解释AD大脑中所谓的Aβ斑块和Tau纠结形成的假设之一。”

小鼠基础研究

如果你想在眼睛中寻找这些特定的蛋白质，高光谱成像(HSI)是一个至关重要的工具。每一种蛋白质——当受到光线照射时——都会反射特定的波长。高光谱相机捕捉到反射光并分析这一“特征”。

这就是为什么De Groef和Moons与VITO(专注于清洁技术和可持续发展的独立佛兰德研究组织)和imec高光谱团队的工程师合作，使用显微镜，并扩展了imec的高分辨率Snapscan相机。他们使用这个工具来研究小鼠视网膜的组织制备，用于阿尔茨海默氏症和视网膜的基础研究。研究人员希望使用高光谱成像来确定大脑疾病(阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等)的真正“特征”:哪些蛋白质因为积累或异常存在而突出，哪种蛋白质组合对哪种疾病是典型的，等等。

首次人体试验

鲁汶大学眼科研究小组负责人Ingeborg Stalmans教授的实验室与VITO和imec共同努力，在视网膜AD诊断领域取得了另一个令人兴奋的结果。“用眼睛作为大脑窗口的想法还不普遍，”英格博格·斯塔尔曼斯说。2015年，明尼苏达州的一个实验室发表了关于视网膜和阿尔茨海默症之间联系的初步结果，当时有很多争议和怀疑。我们关于这个主题的第一个项目提案因为缺乏概念证明而被拒绝。我们又花了几年时间才说服社区相信视网膜检查在研究脑部疾病方面的潜力。”

“在最近的一项研究中，我们通过研究视网膜来区分AD患者和健康人，”该实验室的索菲·莱门斯博士解释说，她获得了这一课题的博士学位。“在高光谱成像的帮助下，我们量化了视网膜中Aβ蛋白的积累，并使用光学相干断层扫描(OCT)研究了视网膜神经纤维层的变薄——神经退行性变的标志。通过结合这些测量，我们可以区分这两个群体。”

一眨眼就能实现高光谱成像

“在这个项目中，我们使用了imec的快照相机。除了紧凑之外，相机的速度也是这项研究成功不可或缺的因素。为了获得可靠的结果并避免图像中的运动人工制品，重要的是患者不要眨眼并保持眼睛在固定位置，”Sophie Lemmens说。“因此，我们测量设备的获取时间越短越重要。由于快照相机只需要几毫秒就可以收集图像，因此它可以用于患者。此外，因为只需要可见光谱的光，所以使用它是安全的。”

VITO的工程师与斯塔尔曼斯实验室的研究人员一起，将快照高光谱相机与眼科医生的标准眼底相机结合起来，创造了一个具有高光谱功能的“超级”仪器。VITO Health Unit项目经理Jan Theunis说:“由于与imec团队进行了富有成效的讨论，我们成功地建立了眼底和快照的同步操作，实现了大视野，获得了良好的图像质量，并调整了图像处理软件和校正算法。”

接下来，VITO的工程师们使用机器学习技术建立并训练了一个模型，该模型可以区分AD和健康人。VITO Health Unit的前项目经理Patrick De Boever教授说:“该模型使用高光谱和OCT测量，以75%到80%的确定性做出这一决定。”该分类模型发表在国际知名的《阿尔茨海默病研究与治疗杂志》上。

接下来是什么?阿尔茨海默氏症的治疗方法?

那么，如果我们能通过眼部检查更好地诊断阿尔茨海默氏症呢?由于这种疾病无法治愈，目前只有少数人会对这种新的诊断工具感兴趣。

Sophie lemens解释说:“第一个用途将是临床试验，在疾病的早期阶段选择患者，并对患者进行分层。”专家认为，药物之所以失败，是因为在疾病发展的晚期，太多的神经元已经死亡。我们相信，如果我们能在出现症状前10到20年诊断出患者，这些药物可能会更有效。即使是目前由于令人失望的结果而没有上市的药物，当早期AD患者可以被招募进行临床试验时，也可以重新评估。这些临床试验中治疗成功的随访也可以通过这种简单的视网膜测试来完成。而且，一旦有效的治疗方法可用，高光谱视网膜成像将成为人群范围内筛查有患AD风险患者的合适候选。”

我们能在五年内做视网膜测试吗?

imec、KU Leuven、UZ Leuven和VITO的团队将继续致力于这个项目。更好的硬件和软件将被开发出来，以优化眼科医生的“扩展”眼底相机。此外，鲁汶大学还与墨尔本大学Peter van Wijngaarden教授的实验室合作，后者是阿尔茨海默症视网膜诊断的领导者，并与鲁汶大学记忆诊所负责人Rik Vandenberghe教授合作，进一步研究阿尔茨海默症患者在实际症状出现之前多久会在视网膜中形成蛋白质堆积。提前10到20年诊断可行吗?

确实有迹象表明，阿尔茨海默症首先可以在眼睛中发现。在Lies De Groef和Lieve Moons的论文《AppNL-G-F小鼠视网膜是临床前阿尔茨海默病诊断和研究的一个位点》中给出了证据。他们描述了可溶性Aβ蛋白在AD小鼠的视网膜中积累，在生命早期，并在中年时发展到Aβ斑块的形成。这些老鼠的视网膜，连同高光谱影像这为阿尔茨海默病早期阶段的研究提供了独特的机会，比如药物筛选。

“一旦我们也能证明这一点适用于人类，并且有药物在疾病的早期阶段有效，人们就可以每年与眼科医生一起检查眼压、动脉质量……英格博格·斯塔尔曼斯说。“就像你现在定期检查乳腺癌和结肠癌一样。医生可以用视力检查来跟踪疾病，以客观、定量和病人友好的方式。此外，以社区为基础的筛查，例如在全科医生、药房或保健亭的情况下，将是合适的筛查模式。”