新地图将数千种遗传变异链接到疾病基因

基因组 - 范围的协会研究（GWAs）鉴定了数千种与各种疾病相关的遗传变异。但这些研究通常不会缺乏建立遗传变异来带来特定性状或疾病的内容。

曾在麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)布罗德研究所(Broad Institute of MIT)做博士后、现在在斯坦福大学(Stanford University)担任助理教授的杰西·恩格尔茨(Jesse Engreitz)说，“挑战在于，许多变异都很难解释。”当基因变异位于基因组中不编码蛋白质的区域时，比如增强子区域，就更难解释了。这些非编码元件调节基因的活性，这些基因通常位于远离增强子的位置，并且它们在不同的细胞类型中发挥不同的作用。

为了解决这个问题，Engreitz，在Broad的时候，和Broad的合作者，开发了一个模型这预测了增强子在特定细胞类型中调控的基因。现在,一个合作努力今天发表于此自然由Engreitz和Broad创始导演Eric Lander（休假）带领，使用该模型来创建连接增强器的地图目标基因131种细胞类型和组织。利用这些图谱，该团队将GWAS研究的5000多个信号与包括癌症和心脏病在内的72种特征和疾病的近2250个基因联系起来。

“我们现在有能力全面研究多种细胞类型，并且首次对这些非编码增强子和变异的作用做出合理准确的预测，”Engreitz说。

该团队还表明，它们的模型称为逐个活动（ABC）模型，准确地预测哪些增强剂含有炎症性肠病（IBD）的风险变体。该研究表明IBD的可能生物学机制，并设定了进一步研究其他疾病的监管要素的阶段。

提高模型

研究人员的ABC模型预测哪些增强剂根据两个相对简单的因素调节哪种基因：增强子及其靶基因的启动子如何接触，以及增强者的活动水平。在他们的研究中，该团队将其模型应用于代表不同细胞类型，组织和细胞系的131个样本，以创建超过100种地图，其预测每个样品中的增强剂及其潜在基因靶标。

科学家们很快意识到，这些图谱可以帮助他们识别与某些特征或疾病有关的基因变异。他们发现以前在GWASs中发现的IBD变异常常与预测的增强子重叠。此外，IBD风险变异发生在与IBD相关的细胞类型中，如免疫细胞肠道。

该团队接下来将其模型应用于72个疾病和特征，并将5,036个GWA信号联系在2,249个基因。这些基因，577似乎通过在不同细胞类型中的增强剂中的变体具有多种性状或疾病的作用。研究结果表明ABC模型可以帮助研究人员识别可与疾病相关的增强剂内的变体，并选择在研究疾病机制时关注哪种细胞类型。

“我们的模型可能对我们来说真正有用，缩小了缩小选择，”Joseph Nasser，以前是一名员工科学家，现在是加州理工学院的研究生，以及该研究的五位第一个共同作者之一。“如果我们感兴趣的变体与预测调节基因的增强剂重叠，但这只是几种细胞类型，这是一种巨大的帮助，试图弄清楚该变异如何介导疾病风险。”

对炎症性肠病

为了测试他们的模型，研究人员观察了一个特定的增强子，该模型预测它与一种叫做PPIF的基因有关。该基因编码了嗜环素D，这是一种参与细胞产生能量的线粒体活动的蛋白质。研究小组在他们预测的增强子中发现了一个与IBD相关的变异，这表明增强子在IBD中可能很重要。研究小组发现，通过在实验室中调节一种免疫细胞中的这种增强剂，增强剂可以调节细胞的线粒体功能。研究结果有效地将研究小组的预测与细胞的实际活动联系起来。

该研究是研究IBD的一步，这影响了美国约有300万人的成年人。更广泛地，它还有助于研究人员在庞大的人类基因组的部分中对特定的疾病或特质。“这应该真正加快了解变体功能的过程，因为我们现在可以在我们应该学习的确切细胞类型和基因组合中回家，”仇格伊格雷茨说。“这项研究将来自广泛的人们汇集在一起​​，拥有不同的专业知识。这是与许多人的真正令人惊叹的合作。”

其他四位共同的第一作者是布罗德的德鲁·伯格曼，查尔斯·福尔科，现在在布里斯托尔·迈尔斯·施贵宝，菲林·古克尔伯格，现在在柏林自由大学，本杰明·道蒂，现在在斯坦福。

科学家使用从一个人收集的数据产生了超过100个增强剂基因图。他们希望继续炼制他们的模型，并且更多这样的地图将来自不同的人，并在数百人中产生细胞类型纳赛尔说。“这项研究更多关于在这个问题上打开书，而不是关闭它。”