新的三维地图揭示了免疫细胞基因表达的内部机制

Covid-19大流行突出了我们的小遗传差异如何对我们的身体如何应对疾病的巨大影响。

“差异在于美国，”拉霍纳免疫学研究所（LJI）的教练，博士道，博士博士说。“我们可以受到同一个细菌或病毒的感染，但我们的疾病进展的方式可能是非常不同的。”

基因变异很重要，但谜团还不止这些。要真正理解基因影响健康，研究人员需要追踪交换机（也称为“增强剂”），其控制基因在体内表达的时间和地点。

现在，La Jolla免疫学研究所（LJI）研究人员已经创建了3D地图的增强剂序列和基因在几种类型的免疫中相互作用细胞。他们的新学习自然遗传学打开门，以了解来自哮喘对癌症的个体风险。

“没有人在技术上或分析地完成了这种映射，以这种在免疫细胞的这种精确性，”新研究的联合高级教授，博士，博士，博士副教授。

“未来，我们可以应用这个框架来理解涉及许多不同疾病的细胞类型，”研究的资深合著者Ferhat Ay博士说，他是LJI计算生物学研究所领导助理教授和加州大学圣地亚哥分校医学院助理副教授。

这项研究于2020年12月21日发表，是LJI的DICE顺式调控互动组项目的一部分。

DNA隐藏的球员

我们很多人都被告知细胞有一种机制，它沿着细胞发出嗡嗡的声音遗传密码，“阅读”基因和制造蛋白质。但是在这个过程中有两个关键的基因扮演着隐藏的角色。

首先是“启动子”。这些是坐在基因前面的遗传密码中的DNA序列。对于要注意的基因，需要具有启动子。2018年，Vijayanand实验室发表了一个精彩的细胞一项研究揭示了遗传变异对一组人类免疫细胞的影响。这项工作为Vijayanand的团队打开了一扇窗，了解哪些基因变异对哪些免疫细胞至关重要。

在这项新的研究中，钱德拉和LJI生物信息学博士后Sourya Bhattacharyya博士合作绘制了重要DNA序列的目标基因，称为“增强子”。增强子作为一个特定的开关，以特定的细胞方式打开一个基因。

“人们已经发现了很多这样的开关，但要知道哪个开关与哪个基因相连并不容易，”Vijayanand说。

研究人员将这种情况与搬到新房子里，你不知道哪个灯开关控制哪个灯，但在更大的范围内。可能有一百万个开关，而它们控制的灯可能在一英里外。

“我们真的很想弄清楚线路，”Ay说。

建立一个三维遗传图

科学家们使用了一种全基因组图谱技术，最终看到了灯和开关之间的连线。他们知道，无论增强子在DNA代码中距离有多远，它都需要找到一种接近其控制的启动子的物理途径。该团队的新3d地图显示了DNA链某部分的增强子实际上是如何绕着启动子循环的。

令他们惊讶的是，研究人员将基因与DNA序列中很远的增强子联系在一起。在分子尺度上思考，对于一些基因来说，增强子出现在数英里之外。钱德拉博士说:“到目前为止，这种超长距离连接被发现和验证的例子还不到几个。”他进行了基因组编辑实验(CRISPR)，验证了论文中的一些发现。

当然，增强子序列也是由DNA字母组成的。新的研究表明，增强子序列的变化实际上会使“开关”失效——或损害“连接”——导致在正确的细胞类型中打开正确的基因时出现问题。有了他们的新地图，研究人员可以预测这些开关的DNA序列改变是否会增加一个人的疾病风险。

就像遗传学中的一切一样，即使是启动子也比科学家们所意识到的要复杂得多。这项新的研究表明，一些“关闭”的启动子序列——以前被认为是什么都不做的——实际上是打开了遥远的DNA序列中的基因。“它们可能与其他你意想不到的基因有关，”Ay说。

这一发现意味着研究人员可能需要改变他们对基因调节的想法。当研究人员发现与疾病相关的遗传变异时，他们通常会寻找附近的基因。现在，他们需要使用不同的工具来寻找散射通过基因组的潜在目标基因。

“致力于各种疾病的人们完全重新思考他们如何找到变体和他们联系的基因，”ferhat说。

LJI团队将会提供帮助。他们的发现在免疫细胞将通过骰子（免疫细胞表达数据库，定量性状点表达和表观组织）数据库在线在线公开使用。

新的研究还表明了如何在其他细胞类型上使用相同的方法。“下一步是无穷无尽的，”Vijayanand说。

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