利用遗传学，研究人员确定了COVID-19早期治疗的潜在药物

一项使用人类遗传学的新研究表明，研究人员应优先进行针对两种蛋白质的药物临床试验，以在早期阶段控制COVID-19。研究结果发表在该杂志的网站上自然医学2021年3月。

根据他们的分析，研究人员正在呼吁优先进行针对蛋白质IFNAR2和ACE2的药物的临床试验。目标是确定现有药物，无论是fda批准的还是正在临床开发的用于其他疾病的药物，可以重新用于COVID-19的早期管理。他们说，这样做将有助于防止病毒携带者住院。

IFNAR2是经批准的中枢神经系统疾病多发性硬化症患者经常使用的药物的靶点。研究人员认为，抗COVID-19最有希望的ACE2疗法是在大流行开始之前开发的一种药物，并在临床试验中进行了评估，以减少严重呼吸系统疾病患者的炎症反应。

胡安·p·卡萨斯(Juan P. Casas)博士是波士顿退伍军人事务部(Veterans Affairs Boston health System)的流行病学家，他领导了这项研究。这项研究的合作者包括来自英国剑桥大学和欧洲生物信息研究所，以及意大利意大利技术研究所。

Casas解释说:“当我们去年夏初开始这个项目时，大多数COVID-19试验都在住院患者身上进行。“很少有治疗方法被测试用于疾病自然史早期的患者。然而，随着抗冠状病毒检测的可获得性增加，在COVID-19患者发展到需要住院治疗的更严重形式之前，有机会发现和治疗他们。

“我们试图克服的问题是，”他补充说，“如何确定现有药物(无论是已批准的还是正在临床开发的用于其他疾病的药物)是否可以重新用于COVID-19的早期管理。最常用的药物再利用策略是基于pre-临床研究例如在细胞或动物模型上的实验。然而，这些类型的研究可能存在可重复性的问题，或在将其发现翻译到人类时存在困难。这通常会导致更高的临床试验失败率。”

Casas和他的团队以遗传学为起点，确定可以重新用于治疗COVID-19的药物。大规模人类基因研究已被广泛用于药物开发项目，一些研究确定了COVID-19药物靶点。

“我们使用人类遗传学的原因如下，”卡萨斯说，他也是哈佛医学院的教员。鉴于90%以上的药物都是针对人类的蛋白质通过基因编码，有机会利用这些可用药基因中的基因变异作为工具来预测针对同一蛋白质的药物的效果。换句话说,基因研究在可用药基因中使用变异可以被认为是自然随机试验。”

为了客观地看待问题，他提到了一种编码PCSK9蛋白质的基因。这种蛋白质是一类叫做PCSK9抑制剂的药物的靶标，这些药物被用来降低胆固醇和预防心血管疾病。研究人员发现了这类药物，因为研究表明，携带PCSK9基因特定变体的人往往胆固醇水平较高，患心血管疾病的风险更高。

Casas说:“这种基因研究对于将PSCK9蛋白作为药物发现的靶点至关重要。”“我们知道，有人类基因支持的靶向药物的成功几率至少是没有人类基因支持的靶向药物的两倍。”

基于这些已知的好处人类遗传学在药物发现方面，Casas和他的团队着手鉴定所有编码蛋白质的基因，这些蛋白质作为fda批准的药物的靶点临床开发。他们称这组1263个基因为“可操作的药物基因组”。这些基因来自两个大型基因数据集，共有7500多名COVID-19住院患者和100多万名无COVID-19对照者。

通过比较住院患者和对照组的基因图谱，并查看哪些药物针对哪些基因，研究人员能够确定最有可能预防需要住院治疗的COVID-19重症病例的药物。

这两个数据集是弗吉尼亚州的百万资深项目(MVP),世界最大的健康和遗传信息,来源和COVID-19主机遗传学倡议,由50多个国家的1000多名科学家的工作协作共享数据和想法,招募病人,和传播的结果。

“这项研究直指我们为什么要建造MVP，”百万老兵项目主任Sumitra Muralidhar博士说。“这证明了MVP在发现新疗法方面的潜力，在本例中是针对COVID-19的。”

ACE2与COVID-19高度相关，因为冠状病毒利用这种蛋白进入人类细胞。对抗COVID-19最有希望的ACE2疗法是药物APN01，它模拟了这种蛋白。这种药物是通过混淆冠状病毒来起作用的，所以它会附着在药物上，而不是人细胞中的ACE2蛋白。关于APN01在COVID-19患者，特别是住院患者中的有效性的小型临床试验正在产生积极证据。“因此，如果我们的基因发现是正确的，就有必要在COVID-19门诊患者的临床试验中测试这一策略，”卡萨斯说。

IFNAR2蛋白是一种被称为i型干扰素的药物家族的靶点，其中之一是干扰素。这种药物被批准用于治疗退行性多发性硬化症患者。多发性硬化症是一种慢性疾病，会攻击中枢神经系统，破坏大脑内部和大脑与身体之间的信息流。研究人员表明，与没有这种变体的人相比，携带某种IFNAR2变体的人因COVID-19住院的几率更小。

目前，Casas正在计划一项临床试验，以测试干扰素在弗吉尼亚州COVID-19门诊患者中的有效性和安全性。如果他的基因发现得到试验的证实，他说，目标将是开药物在患者被确诊为COVID-19后，但病情需要住院治疗之前。

Casas认为，尽管全球正在开展疫苗接种运动，但仍需要药物在COVID-19早期治疗患者。

“这主要是由于两个原因，”他说。“首先，要达到产生群体免疫所需的高疫苗覆盖率需要一些时间。此外，某些冠状病毒变种正在出现，似乎会导致疫苗效率降低。我们还没有摆脱困境。”

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