治疗耐药结直肠癌的新基因药物靶点

一项新的研究表明，在大肠癌中靶向一种特定的癌症生存基因可能会为晚期疾病带来新的治疗选择。

来自威康桑格研究所的研究人员，与意大利的Candiolo癌症研究所和荷兰癌症研究所合作，使用了最先进的患者来源瀑样模型收集关于这种基因依赖性的信息，即Werner解旋酶(WRN)，在癌症中已经变得有抗药性标准治疗。

这项新研究发表于4月9日癌症的发现的研究表明，开发针对WRN的新药物可能会为患有WRN的患者提供新的治疗选择癌症对其他治疗无效。该研究还对哪些肿瘤表现出WRN依赖性提供了新的见解。这些结果可能会使临床医生更好地确定哪些人可以从潜在的靶向药物中受益。

这一结果是基于桑格研究所(Sanger Institute)的癌症依赖图的结果，该研究所是一个提供精确癌症治疗详细指南的重大举措，以帮助更多患者接受有效治疗。

结直肠癌，又称大肠癌，是英国第四大常见癌症，英国每年约有42300人被诊断患有这种疾病。

DNA错配修复(DNA mismatch repair, MMR)是细胞识别和修复DNA复制过程中自然发生的错误的过程。当这一过程受损时，就会导致微卫星不稳定(DNA由于插入或删除碱基导致不正确的DNA复制而不稳定)，这种情况在某些类型的癌症中很常见。在结直肠癌中，10%到15%的病例显示微卫星不稳定。

靶向治疗、化疗和免疫治疗被用于治疗这些类型的MMR/微卫星不稳定的结直肠癌。然而，结肠直肠癌可能会对这些治疗产生抗药性，导致一部分患者得不到有效的治疗。

桑格大学的科学家之前的研究发现，WRN可能是微卫星不稳定的癌细胞的治疗靶点。这项新研究使用了最大的收集结肠直肠癌错配DNA修复受损的细胞(总共60个独特的模型)证实通过CRISPR技术抑制WRN可以减少癌细胞的生长。值得注意的是，该研究首次表明，对现有治疗(包括化疗、靶向治疗或免疫治疗)有耐药性的癌细胞，对WRN仍有生存需求。因此，这是未来药物开发的一个重要目标，特别是在治疗一些最致命疾病的患者时。需要进一步的研究来开发针对wrn的药物，也要看看这些疗法是否可以代替或与目前的疗法一起有益。

研究人员还发现，参与错配修复的特定基因的改变与WRN依赖有关。对这一通路相关基因的更多了解将有助于识别生物标志物，从而确定哪些癌症对阻断WRN最敏感。

“通过国际合作和获取最大的错配修复缺陷结肠直肠癌模型，我们建立在之前的研究基础上，并表明WRN依赖性在现有治疗的癌症抗性中起着关键作用。开发这些独特的患者衍生模型也使我们能够更多地了解与WRN依赖相关的基因改变，这对于充分揭示这种基因脆弱性的基础和在未来创造有效的药物是关键的，”Gabriele Picco博士说。该研究的第一作者、威康桑格研究所博士后研究员。

“如果没有这些独特的患者器官模型的发展，我们就不可能有这样的结果，这些模型使我们能够调查对靶向治疗、化疗和免疫治疗产生耐药性的癌症的基因弱点。对治疗有抗药性的癌症很难治疗，如果我们想找到继续帮助晚期癌症患者的方法，拥有能够为这些癌症研究新疗法的模型是至关重要的，”Alberto Bardelli教授说。作者兼Candiolo癌症研究所FPO IRCCS实验室分子肿瘤学主任，都灵肿瘤大学系主任。

“这项研究的另一个有趣结果是，我们发现特定的mmr通路基因失活影响WRN依赖。这提供了对WRN依赖机制的见解，并可能导致区分依赖于WRN基因的癌症的新生物标志物，帮助识别哪些人最有可能受益于WRN抑制剂，如果它们被开发出来，”Emile Voest教授说，合著者、荷兰癌症研究所和Oncode研究所的医学肿瘤学家和高级组长。

“了解癌症的弱点以帮助精准医疗是癌症依赖图的目标。本研究加强了WRN作为结直肠癌药物开发的靶点，它可能在其他显示微卫星不稳定的癌症中也很重要。如果这些药物能够被开发出来并被证明是成功的，它将为那些对现有治疗方法产生耐药性的癌症患者提供一种新的治疗方法，”威康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)的资深合著者和小组负责人马修·加内特(Mathew Garnett)博士说。

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