工程安全开关抑制了CAR-T免疫治疗的严重副作用

UNC Lineberger综合癌症中心的研究人员已经成功地使用了一个实验性的安全开关，作为嵌合抗原受体t细胞(CAR-T)治疗的一部分，一种免疫治疗，以减少有时发生的治疗副作用的严重程度。这一进展在一项使用CAR-T治疗难治性急性b细胞白血病的临床试验中发现。它证明了CAR-T免疫治疗与安全开关相结合的可能扩大使用的原理。

研究人员在该杂志上发表了他们的发现血液作为前瞻性出版物。

CAR-T治疗，T-细胞从患者的免疫系统在制造设施中修饰，以表达可以与表面蛋白结合的抗体的一部分癌症细胞。修饰的T细胞，在进入患者后，在整个身体中寻找和攻击癌细胞。白血病或淋巴瘤的患者在用Car-T治疗时经历完全缓解，但有时会经验毒性，这可能是危及生命的毒性，由于修饰的T细胞引起的炎症反应或神经系统毒性。

当使用标准形式的癌症治疗，包括药片和注射药物，医生可以中断或降低药物剂量，以应对治疗毒性。而以细胞为基础的免疫疗法，在细胞被注入后，这是不可能的。因此，北卡莱因伯格大学的研究人员设计了t细胞，使其具有安全性开关它被称为诱导caspase-9，或iC9，如果出现毒副作用可以被激活。给药胺嘧啶“触发”了激活caspase-9表达的开关，可能导致减少严重的副作用从CAR-T疗法。

“因为我们在北卡大学的积极细胞免疫治疗项目，我们可以设计和产生各种CAR-T细胞临床试验。在这种情况下，我们已经生产了特殊的CAR-T细胞，可以通过提高安全性使患者受益，”Matthew Foster医学博士说，他是该研究的主要作者，北卡罗来纳大学医学院副教授和北卡罗来纳大学莱恩伯格分校的成员。“在我们的合作伙伴Bellicum Pharmaceuticals的协助下，我们与UNC Lineberger生产的细胞合作使用安全开关触发药物rimiducid。”

UNC Lineberger在一项正在进行的早期临床试验中招募了患者，以确定一种具有iC9安全开关的新型CAR-T治疗对复发或难治性b细胞急性淋巴细胞白血病是否安全和有效。复发或难治性b细胞急性淋巴细胞白血病是一种难以治疗、快速移动的癌症，经常发生在儿童、青少年和年轻人中。

该研究中的一名参与者之一，一名26岁的女性经历了严重的副作用 - 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICAN） - 以CAR-T注入。她的临床医生通过施用药物Rimiducid来激活IC9安全开关来迅速降低副作用的严重程度。如预期的，培养说，安全开关将循环改性T细胞的数量减少了近60％的4小时内，在24小时内超过90％以上。该药物几乎消除了一天内的毒性。

“即使在这种情况下只研究了一个患者的结果，药物如此迅速的事实使我们能够在更大的白血病患者中具有更广泛的应用，”Gianpietro Dotti，Md表示，据道UNC Scenberger细胞免疫治疗计划和UNC医学院医学教授。“应该指出的是，虽然Rimiducid减轻了她的毒性，但它也降低了将癌症的IC9 T细胞的数量降低了90％。但似乎有足够的T细胞仍然循环以维持抗癌反应。”

该试验正在持续，但调查人员将下一步探讨较低剂量的RimIducid在患者患者较小毒性较小的患者的影响，因为它可能是一种介入和预防严重毒性的方法。

“鉴于这些结果和b细胞中确立的高应答率急性淋巴细胞白血病患者接受CAR-T细胞，在2021年有一个高级标准是合理的，并期望我们可以从这些疗法中达到安全性和疗效，“培养。

调查人员还有可能使用与内置安全开关一起设计的汽车T来治疗其他癌症。“使用安全开关的能力也可以让我们治疗患有实体肿瘤的患者，其中有涉及影响非癌症组织的Car-T细胞，”UNC Lineberger细胞治疗计划主任Jonathan Serody说：MD。“在这些情况下，可以通过激活来消除副作用安全开关。”

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