新的发现将允许研究人员微调CAR-T的活性

北卡罗莱纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员发现，科学家可以对基因工程免疫细胞进行微调，提高它们对肿瘤的杀伤能力，或在出现严重副作用的情况下降低它们的活性水平。

在发表的一项研究中癌症细胞由UNC Lineberger的Gianpietro Dotti，MD领导的研究人员报告了关于调节可用于激活抗癌免疫的共刺激分子的新发现细胞- 加入抗原受体T细胞，或降低它们的活性。

“在免疫学中，总是关于平衡;你不希望有太多的t细胞活化，也不希望t细胞活化过低，”北卡罗来纳大学林恩伯格博士后研究助理、该研究的共同第一作者裴顺寿博士说。“我们想保持t细胞的激活瘤在适当或可持续的水平杀死。“

细胞免疫疗法或Car-T免疫疗法涉及提取特定的免疫细胞从病人身上提取细胞，在实验室中设计细胞来捕捉显示特定分子目标的肿瘤细胞，然后重新注入它们来对抗癌症。

通过临床免疫治疗项目，UNC Lineberger的研究人员设计了新的实验性CAR-T治疗霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤，神经母细胞瘤和白血病，正在临床试验中研究。

“我们正在进行和开发液体中的Car-T细胞临床研究实体瘤。在这些研究中，我们正在测试我们称之为Car-T细胞的“新一代”，希望进一步提高这项技术的治疗指数，“该研究的UNC学院医学部教授微生物学与免疫学和UNC Lineberger细胞免疫治疗计划的主任。“这项最新的研究突出了翻译和基础科学如何走到一起，我们希望提高治疗策略。”

在癌症细胞在这项研究中，研究人员揭示了新的工程研究性CAR-T的策略，要么增加修饰过的t细胞的活性以更有效地杀死肿瘤细胞，要么在治疗引发严重副作用的情况下降低它们的活性。

它们开发了改善两种不同类型的改性T细胞的策略。这两种类型的Car-T细胞由激活它们的信号差异化。首先，它们具有识别肿瘤上的特定标记的受体 - 第一信号。它们还需要第二个信号，有助于完全激活它们并增加其响应。有两种不同类型的T细胞，具有激活它们的不同“第二信号”。

通过CD28蛋白共同刺激一种类型的CAR-T，另一种是4-1bb刺激。UNC Lineberger研究人员希望找到一种方法来调节这些蛋白质，以“微调”细胞的疾病战斗反应，因为研究人员报告了每种类型的CAR-T都有多长时间持续在身体中的差异为了对抗癌症，它的响应迅速和反应的力量。

t细胞必须被激活才能杀人肿瘤细胞、“寿说。“如果活化效果更好，细胞因子就会释放得更多……这些细胞可以更好地瞄准肿瘤并杀死它。在某些情况下，我们想让T细胞更强大，更活跃，根据肿瘤类型，我们可能想要调节T细胞激活，以帮助T细胞生存和扩张。”

对于由4-1BB共同刺激的CAR-T，科学家发现他们可以增加LCK分子的表达来增加细胞的活性。

“我们发现LCK分子可以与CAR结合，增强CAR- t细胞的激活和信号转导，因此将帮助CAR- t细胞获得更好的肿瘤杀伤效果，”寿说。

他们还报道了发现新的“安全开关”机制，以减少CD28共刺激的CAR-T的活动。医生可以使用安全开关，如果患者从实验疗法中经历严重的副作用。

他们发现可以使用一种叫做SHP1的分子来降低t细胞的活性。当他们加入某种药物时，SHP1与CAR结合，从而降低CAR- t细胞的活性。

“在药物的存在下，我们可以冷却或调节CAR-T细胞的激活，”寿说。“这个开关的优点是它不会杀死CAR-T细胞;它只是暂时减少了活动。”

研究人员希望利用这些发现来改进CAR-T治疗白血病等血癌的方法，并有可能改进实体肿瘤的实验治疗方法。

“汽车-T免疫治疗领域的研究人员现在想要解决实体肿瘤问题，”守说。“实体肿瘤具有免疫抑制微环境，因此您需要更强大的Car-T激活。”

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