中子揭示了SARS-CoV-2，丙型肝炎抗病毒药物之间不可预测的结合

科学家在SARS-COV-2 - 导致Covid-19-遇到药物称为抑制剂的药物的病毒，这是一种新的意外行为，该病毒与病毒的某些组分结合并阻止其繁殖能力。

发表在《药物化学杂志，该研究提供了推进的关键见解药物为治疗COVID-19而设计和重新利用药物。

能源橡树岭国家实验室的研究人员使用中子散射为了调查Telaprevir之间的相互作用，一种用于治疗丙型肝炎病毒感染的药物，以及SARS-COV-2主要蛋白酶，该酶负责使病毒能够繁殖。

他们发现未通过普遍预测的蛋白酶酶的药物结合位点中的电荷的不可预见的变化计算机模拟．

“我们发现这种特殊的蛋白质 - SARS-COV-2主要蛋白酶 - 其中很多研究人员正在通过计算方法研究，以令人惊讶的方式表现出来，”罗杰尔·诺勒斯表示“我们的研究结果提供了改进计算机建模所需的关键实验数据，以便模拟更紧密地匹配现实。”

该病毒通过组装蛋白质的长链或多蛋白来再现近2,000氨基酸它必须被主蛋白酶切成更小的链。找到一种能有效阻断或抑制蛋白酶功能的药物，对于防止病毒复制和向体内其他健康细胞传播至关重要。

在以前的研究中，团队使用中子和X射线散射来构建SARS-COV-2蛋白酶中的每个原子的完整地图。它们位于药物抑制剂与蛋白酶酶结合并映射将蛋白酶保持在一起的氢键网络的遗址。他们还确定了在蛋白酶氨基酸位点中的正，阴性和中性电荷的位置，其中发生多蛋白切割作用。

“在这项研究中，我们发现，当Teladrevir与主要蛋白酶结合时，质子化状态在改变的结合位点中的[质子加法或损失]改变，这意味着氢原子的位置变化;基本上，一些氨基酸位点，可以获得或丢失氢原子改变了它们的氢原子电荷，“Ornl相应作者Andrey Kovalevsky说。

“然而，蛋白酶抑制剂结合位点的总电荷与在其上与药物分子连接到药物分子之前保持相同。这是我们没有期望的东西，并且在计算机模拟中没有正确预测。”

研究人员说，他们的观察表明，当蛋白酶与某些药物结合时，蛋白酶可以改变其质子化状态，因此，在抑制剂结合之前，对结合行为的假设不应该纯粹基于蛋白酶结构的性质。

“单个原子水平的蛋白质行为是众所周知的难以预测。模拟必须根据一般化学知识和数学的理想场景设计，但蛋白质并不总是遵守理想的情景，”诺勒说。

Telaprevir是fda批准的用于治疗丙型肝炎病毒感染的药物抑制剂之一。它属于一类被称为共价仿肽抑制剂的药物，通过使用一系列非自然氨基酸来结合特定的目标蛋白质。

这些抑制剂还包括boceprevir和narlaprevir——ORNL研究人员在2020年研究的另外两种丙型肝炎抗病毒药物，作为治疗COVID-19的潜在备选药物。

“我们已经证明，一些丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂也可以抑制SARS-CoV-2的主要蛋白酶，”该论文的共同通讯作者、ORNL的Leighton Coates说。

“在这项研究中，我们选择了Telaprevir，因为我们能够生产我们可以与中子学习的高质量水晶样品。这应该有直接影响药物设计．

“我们相信我们从Teladrevir之间的相互作用中学到的是什么，蛋白酶应转移到其他共价肽瘤抑制剂，例如现在由主要制药公司进行调查的那些，”加入。

中子散射是团队正在进行的研究活动中的科学发现的主要工具，进入SARS-COV-2主要蛋白酶．中子特别适合于探测氢原子。它们不带电荷且无损，这使它们成为在接近生理温度下进行生物学研究的理想探针，比如这项工作。

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