耐药癌症的双重麻烦

ETC-159，目前在早期临床试验中用于结直肠癌和妇科癌症的临床试验的抗癌药物，还可以通过阻断关键的DNA修复机制来防止一些肿瘤抵抗治疗。来自Duke-Nus医学院和新加坡科学，技术和研究机构（A * Star）的研究人员报告了他们在期刊中的结果EMBO分子医学。

在用于治疗癌症的许多疗法中，酶聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）的抑制剂预防癌细胞从修复天然存在的DNA损伤，包括DNA中不需要的/有害的突破。当休息太多累积时，细胞​​死亡。

“一些癌症具有过度活跃的WNT信号通路，可以使它们抵抗这种DNA损害，”助理教授Babita Madan，来自Duke-Nus的癌症和干细胞生物学（CSCB）计划以及该研究的高级作者。“了解该途径如何推动对现有疗法的抵抗可能导致新型抗癌治疗的发展。”

通常，Wnt信号传导蛋白与细胞受体相互作用，以激活另一种蛋白质的易位，称为β-catenin，进入细胞核，在那里它调节几种基因的激活。

“我们发现，当Wnt信号将-连环蛋白发送到细胞核时，它激活了一个DNA断裂修复基因家族，”CSCB项目主任、该研究的资深合著者大卫·维尔什普教授说。“Wnt信号过量的癌症，比如结直肠癌因此，具有增强的修复DNA断裂能力，从而逃避PARP抑制剂的影响。“

该团队发现，阻断WNT信号传导与称为ETC-159的药物在几种癌细胞系中逆转PARP抑制剂抗性。ETC-159抑制一种名为霍普普林的酶，这反过来透露WNT蛋白的分泌。在其他治疗适应症中，在临床试验中进行了在临床试验中进行的临床试验中用于癌症的癌症。

对该临床前研究的分析表明，治疗剂量的ETC-159似乎被肠道耐受良好，而不会引起毒性。这意味着当与PARP抑制剂一起给予时，低剂量ETC-159可以预防癌症对PARP抑制剂进行治疗的抗性，同时保留肠干细胞，为处理过度活跃的WNT信号传导来提供进一步的选择癌症。

通过这项研究，研究人员还了解到，DNA修复的相同信号有助于防止突变在栖息在肠上皮内的干细胞中显影，进一步证实了正常WNT信号传导在干细胞维持中的重要性。

ETC-159由Duke-Nus和实验药物开发中心（EDDC）共同开发，该平台是由*星级托管的药物发现和发展。WNT-途径抑制剂是靶向一系列癌症的小型小分子药物候选物。它目前正在通过临床试验作为结直肠癌和妇科癌症的治疗。

“这些发现改善了我们对Wnt信号传导如何增强茎中的DNA修复的理解细胞和癌症，维持他们的基因组诚信，“埃德邦博士博士”也是该研究的高级作者。“相反，阻止WNT信号传导的干预可能导致一些癌症对辐射和其他癌症更敏感DNA损坏代理商。“

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