解开与运动障碍有关的蛋白质Gαo的奥秘

斯克里普斯研究所(Scripps Research)的科学家们已经弄清了一种名为Gαo的神秘蛋白质的工作原理。Gαo是大脑中含量最多的蛋白质之一，一旦发生突变，就会导致严重的运动障碍。

研究结果发表在细胞的报道这是对大脑如何控制肌肉的基本理解的一个进步，并可能为天生患有g αo突变运动障碍的儿童提供治疗方法。这种被称为gnao1相关神经发育障碍的情况在过去十年才被发现，被认为影响了世界上至少数百名儿童。患有这种疾病的儿童会出现严重的发育迟缓、癫痫发作和无法控制的肌肉运动。

“我们能够弄清楚这种蛋白质在神经系统佛罗里达斯克里普斯研究所神经科学系教授兼主任、该研究的资深作者Kirill Martemyanov博士说，“然后利用这些知识来找出为什么它的突变会导致这种毁灭性的疾病。”

了解一种鲜为人知的G蛋白

Gαo是G蛋白家族的一员，其最著名的作用是将信号从G蛋白偶联受体(GPCRs)的细胞表面受体携带到细胞内。这些受体存在于大脑和身体其他部位的许多细胞类型上，并介导从炎症到情绪和视觉等数十种生物过程。

由于GPCRs非常重要，而且研究也相对充分，因此有很大一部分药物是针对GPCRs来治疗疾病的。然而，与大多数其他G蛋白不同的是，Gαo在GPCR信号传导中的作用一直不太清楚。

“我的实验室研究这种蛋白质已经有很长一段时间了，”Martemyanov说，“直到几年前，人们发现编码Gαo的基因突变会导致一系列罕见的遗传综合征，包括癫痫和无法控制的运动，它才真正与任何直接的疾病相关。”

这位神经科学家很快就参加了位于弗吉尼亚州的Bow基金会和欧洲组织Famiglie GNAO1的会议，该组织为患有这些综合症的儿童的家庭提供支持。最终，Bow基金会通过授予该研究的第一作者Brian Muntean博士的奖学金资助了他的研究，他是Martemyanov实验室的博士后研究员。

“主要的负面影响”

阿克α蛋白质它在脑细胞中含量很高，由它的基因GNAO1突变引起的综合症包括控制运动的大脑信号中断。因此，在这项研究中，Martemyanov和他的同事们专注于Gαo在大脑中一个叫做纹状体的主要运动控制中枢中的作用。

他们发现转基因小鼠体内的GNAO1基因被破坏纹状体神经元有严重的运动障碍，肌肉协调能力和学习体力任务的能力受损。将这些小鼠与健康小鼠进行比较，研究人员梳理出了Gαo影响这些脑细胞中GPCR信号的复杂分子机制。

这些纹状体神经元表达神经递质多巴胺和腺苷的GPCRs，科学家们能够证明Gαo支持从这些受体进入纹状体神经元的信号通路的关键元素——帮助维持多巴胺和腺苷信号的适当放大和协调，并实现运动的无缝控制。

研究小组设计了小鼠，使其具有与患有GNAO1疾病的儿童相同的几种GNAO1突变。科学家们发现，这些突变可以根据一系列缺陷进行分类，但在每种情况下，产生的突变Gαo都没有完全的功能。

GNAO1基因紊乱通常只涉及每个人基因组中存在的两个基因副本中的一个突变副本。然而，Martemyanov和他的同事们发现，突变的Gαo蛋白质经常干扰剩下的非突变的Gαo蛋白质的工作——生物学家称之为“显性负效应”。科学家们还发现，根据特定的GNAO1突变，这种干扰采取不同的形式，产生各种疾病模式，但通常似乎会导致严重的运动控制中断，即使存在Gαo的正常功能副本。

“这些发现现在可以指导我们思考可能的纠正策略，”Martemyanov说。

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