确定治疗慢性疼痛的新的非阿片类药物靶点

一种非阿片类靶点已被发现可以减轻小鼠的慢性触摸疼痛和自发性疼痛。威斯康星医学院(MCW)的研究人员发现，阻断瞬时受体潜在典型5 (TRPC5)活性可以逆转镰状细胞病、偏头痛、化疗相关疼痛和手术疼痛的小鼠模型中的触摸疼痛。

TRPC5是一种蛋白，在小鼠和人类神经元中都有表达，这些神经元向脊髓发送疼痛信号。研究结果发表在科学转化医学。该手稿的资深和共同第一作者分别是MCW的研究人员Cheryl L. Stucky博士，教授，Katelyn Sadler博士，博士后研究员和前MCW博士后研究员Francie Moehring博士，所有的细胞生物学，神经生物学和解剖学(CBNA)部门。CBNA的助理教授John McCorvy，以及来自Stucky和McCorvy实验室的研究生和工作人员也参与了。在这里了解更多关于这项研究和研究人员的信息。

MCW研究小组给患有镰状细胞病、偏头痛、化疗相关疼痛或手术疼痛的小鼠使用阻断TRPC5活性的药物，发现这些药物逆转了所有模型中的触觉疼痛。因为每个模型在伴随疼痛持续的时间和组织受伤的方式上都有所不同，所以研究人员想要在每个模型中确定一个可能导致疼痛的聚合因子(以trpc5依赖的方式)。利用脂质谱，研究小组确定了溶血磷脂酰胆碱(LPC)是一种脂质，在所有这些疼痛模型的损伤部位都有特异性升高。

TRPC5抑制剂在神经损伤小鼠模型中试验时，药物对疼痛没有影响。当检测模型中的LPC水平时，它们与未受伤的动物相比没有变化。研究人员认为，脂质的选择性增加通过激活或致敏TRPC5来驱动疼痛。McCorvy实验室在非原生细胞中表达小鼠或人类形式的TRPC5，并使用高通量筛选方法，确定TRPC5可以被特定剂量的LPC激活。Stucky实验室对这一发现进行了追踪，并将LPC注射到小鼠体内;注射这种脂质的动物会产生触觉疼痛和自发性疼痛。

为了确定TRPC5抑制剂在何处发挥镇痛作用，研究人员使用RNAscope技术来测量向脊髓传递疼痛信号的感觉神经元中的TRPC5表达。小鼠感觉神经元中TRPC5水平较低，而人类感觉神经元中TRPC5水平较高。将LPC应用于小鼠感觉神经元，利用电生理学，研究小组发现与这种脂质孵育增加了这些细胞的机械敏感性。当TRPC5抑制剂应用于小鼠的感觉神经元时镰状细胞病和偏头痛，这些细胞的机械敏感性降低。

Sadler博士说:“目前有两种TRPC5抑制剂正在进行肾脏疾病和抑郁症的临床试验。”“在第一阶段安全测试成功完成之前，这些药物可能会被快速追踪用于慢性疼痛患者。”

在所有疼痛患者群体中广泛使用TRPC5抑制剂时，Sadler说:“我们对LPC和TRPC5之间关系的鉴定可以使TRPC5药物在与这种脂质升高相关的疼痛类型中得到定制应用。换句话说，LPC可能是可以用TRPC5抑制剂治疗的各种慢性疼痛的生物标志物。”

“最让我兴奋的是，我们发现TRPC5在人类中高度表达感觉神经元斯塔基博士说，在其他研究中，纤维肌痛和类风湿性关节炎患者的LPC也被证明是升高的。这意味着TRPC5可能是缓解慢性炎症疼痛的一种新的非阿片类靶点疼痛这种情况影响了世界各地的许多患者。此外，我们发现TRPC5对非痛感触摸没有影响，这意味着人们可以拿起咖啡杯、走路、给自己穿衣服、爱抚他们的孙子，而不会失去触觉。”

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