“马赛克”基因突变可以解释一些自闭症病例

自闭症的成因仍然是个谜。科学家们已经将自闭症谱系障碍与一长串基因联系起来，但大多数自闭症儿童没有已知的解释。两项新的研究表明，基因突变只会影响儿童的一小部分细胞。它们被称为镶嵌突变，为研究开辟了新的途径，并可能最终成为自闭症儿童诊断测试的一部分。

不像突变嵌合突变从父母那里遗传下来，在受孕后出现，当干细胞在胚胎中分裂，DNA在细胞间复制。干细胞中的突变只会传递给它的后代细胞。这就产生了一种镶嵌图案，这就是这些突变得名的原因。突变发生的越早，最终携带它的细胞就越多，有时甚至包括大脑。

追踪大脑中的马赛克突变

这两项研究发表于1月11日自然神经科学研究人员发现，自闭症患者体内存在两种马赛克突变。第一项研究是由dr。波士顿儿童医院的雷切尔·罗丹和克里斯托弗·沃尔什医生。哈佛大学医学院的窦艳梅和彼得·帕克研究了影响基因密码单个“字母”的点突变。

研究人员从59名患有自闭症谱系障碍还有15个对照组——这是迄今为止所研究的这类样本中最大的一组。然后他们采样多个大脑细胞并对每个细胞的整个基因组进行测序。

结果发现，大多数大脑都有马赛克模式的点突变。事实上，该团队估计，我们中大约一半的人至少有2%的脑细胞携带马赛克突变。

但在自闭症谱系患者中，镶嵌突变倾向于停留在DNA的特殊部分，即“增强子”。这些是大脑细胞功能的关键，因为它们控制着基因是开启还是关闭。

“在自闭症患者的大脑中，突变在发育过程中积累的速度与其他人相同，但它们更有可能落入增强区域，”罗丹博士解释说。“我们认为，在胚胎细胞分裂期间，基因增强子更容易发生突变，因为它们往往存在于更容易暴露在物理环境中的DNA中。”

沃尔什博士是波士顿儿童医院(Boston Children’s)的遗传学和基因组学主任，他对更好地理解DNA增强子的突变如何影响脑细胞很感兴趣。

“这是一种隐藏的突变，你在典型的诊断测序中看不到，它可能有助于解释某些人的自闭症，”他说。

马赛克删除和复制

第二项研究是对自闭症谱系障碍儿童中镶嵌拷贝数变异(CNVs)的首次大规模调查。拷贝数变异是一种罕见的突变，在这种突变中，染色体的整块(通常包含多个基因)被删除或复制。

由沃尔什博士的团队，Park博士和Maxwell Sherman博士和Brigham和Wigham和女性医院的Po-Ru Loh博士在大约12,000名患有自闭症和5,500名未受影响的兄弟姐妹中寻找马赛克CNV。代替大脑组织,他们研究了血液样本从大型Simons Simplex Collection和SPARK数据集中。

先进的数据处理技术帮助该团队检测出可能起源于胚胎发育时期的镶嵌突变。其中有一些是镶嵌型拷贝数变异，每个孩子的血细胞样本中只有3%和74%受到影响。

规模很重要

患有自闭症谱系障碍的儿童特别有可能有非常大的CNVs，有些涉及到25%或更多的染色体。

“这是我们研究中最令人惊讶的一个方面，”麻省理工学院的博士生谢尔曼说。“这些巨大的拷贝数变异通常会影响几十个基因，很可能包括对大脑发育很重要的基因。”

研究结果表明，CNV越大，自闭症的严重程度就越大。另一个惊喜是:已知的cnv较小自闭症当它们影响到所有细胞(如16p11.2或22q11.2缺失/复制)时，当它们以马赛克模式出现时，似乎与自闭症没有关联。

沃尔什说:“这表明，为了让一个孩子患上自闭症，大脑中的大量细胞需要受到相当大的影响。”

改变未来的测试？

需要更多的研究来了解这些巨大的cnv对脑细胞的作用，占脑细胞的多少细胞需要受到影响才会导致自闭症，哪些染色体最容易受到CNVs的影响。

基于这些研究的发现，自闭症儿童的诊断测试最终可能会结合对镶嵌突变和拷贝数变异的搜索。目前，这些发现加深了为什么如此多不同的基因路径可以导致我们所认识到的自闭症。

---

---