新型联合治疗可能有助于克服AML的mTOR耐药

在第一个mTOR抑制剂雷帕霉素于20世纪90年代作为一种潜在的治疗方法出现后不久，许多癌症专家希望新兴的针对mTOR的药物将成为儿童和成人急性髓系白血病(AML)复发和其他mTOR活性异常高的癌症的突破性靶向治疗。

然而，涉及三代mTOR抑制剂的大量临床试验发现，癌细胞具有制造躲避这些药物的新细胞的非凡能力。反复的失望在一定程度上解释了为什么一些AML患者接受mTOR抑制剂治疗后会出现致命的复发，尽管多年来白血病的预后有了很大的改善。

辛辛那提儿童医院实验血液学和癌症生物学主任郑毅博士说:“克服对治疗的抵抗仍然是白血病治疗的圣杯。”“虽然mTOR是AML和许多癌症的公认靶点，但抑制剂的试验并没有如预期的那样进行。”

现在，由郑和辛辛那提儿童医院的同事领导的研究提出了一种提高mTOR抑制剂有效性的新方法。虽然最新的研究是基于小鼠模型，但基于2020年12月21日发表在《美国科学》杂志上的研究结果PNAS最终可以改善AML患者的预后，也可能改善其他形式的癌症。

mTOR抑制剂如何触发警报

许多科学家已经记录了雷帕霉素的机械靶点(mTOR)蛋白所起的多用途作用。这种蛋白质参与调节细胞生长、存活、代谢和免疫。正常mTOR活动的中断与几种类型的癌症和其他疾病有关。因此，针对mTOR信号通路已成为一个经常旅行的研究线。

辛辛那提儿童医院的这项新研究揭示了针对mTOR的治疗会发生什么。

“利用小说小鼠模型我们已经了解到，删除mTOR基因会促使血液干细胞快速繁殖，从而打开其他途径继续产生新的血细胞。该研究的资深作者Yi Zheng博士说:“我们还发现，尽管接受了mtor抑制治疗，白血病细胞仍使用类似的反应来继续繁殖。”

攻击mTOR本质上是在造血干细胞(hsc)中触发警报，hsc就像骨髓深处的血细胞工厂一样。作为回应，造血干细胞本身开始过度增殖，产生大量新的、重新连接的血细胞。同样,以癌症用mTOR抑制剂处理的干细胞也可以开始使用新的信号通路而不是mTOR繁殖。很快，新的癌症细胞使mTOR抑制剂药物无效。

破解安全系统

就像抢劫犯破解了银行的报警密码一样，郑的团队发现了当mTOR基因活性被删除时，小鼠的血液干细胞是如何重新连接的。

通过RNA-seq、ChIP-seq和ATAC-seq等遗传分析工具的组合，研究小组确定了造血干细胞通过激活ERK/MNK/eIF4E信号通路来响应mTOR的缺失。这增强了RNA聚合酶II的蛋白质翻译，从而促进了c-Myc基因的表达，从而允许正常的造血干细胞和白血病干细胞细胞茁壮成长。

好消息是什么?已知一些药物可以对抗这种替代信号通路，这表明联合疗法可以使用mTOR抑制剂直接攻击AML细胞的产生，同时使用其他药物切断替代的产生途径。

共同作者说，mTOR治疗耐药性可以通过抑制MNK基因、CDK9或c-Myc的活性来抵消。所谓的BET抑制剂可以抑制c-Myc活性。其他在临床试验中的抑制剂可以对抗CDK9。

下一个步骤

Zheng说，辛辛那提儿童医院的科学家已经开始了一些必要的研究，为体内试验准备联合疗法，从而进行人体临床试验。这一过程需要时间，但由于mTOR抑制剂已在临床试验中得到广泛测试，研究人员在探索联合疗法方面领先一步。

郑说，从长远来看，这些发现可能会扩展到AML之外，因为mTOR已经成为大多数人类癌症的公认靶点，包括脑瘤等实体瘤。

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