一项肺损伤研究如何帮助激发新的COVID-19药物试验
当麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的成员、布里格姆妇女医院的医生安娜·格雷卡(Anna Greka)在波士顿春季疫情高峰期志愿帮助照顾COVID-19患者时，她亲眼看到了重症患者肺部损伤的严重程度，以及治疗选择有多么有限。
格蕾卡和她一起临床经验这促使他们问:有没有可能找到fda批准的药物可以减少肺损伤?通过搜索科学文献在美国，研究团队了解到一种名为MUC1的蛋白质在肺和其他器官中产生粘液，它在肺损伤中发挥作用，这种蛋白质的高水平与COVID-19重症患者肺中过量的粘液有关。幸运的是，Greka实验室已经非常熟悉MUC1。
该团队已经筛选了大量fda批准的阻断MUC1化合物的药物。这是该实验室多年来研究潜在细胞和分子机制的一部分遗传疾病包括一种被称为MUC1肾病(MKD)的罕见疾病，它是由MUC1蛋白的突变形式引起的。该实验室认为，他们在研究MKD时收集的数据可能为如何治疗muc1相关的肺损伤提供有价值的线索。
“我们意识到，我们可能是唯一一个已经完成对muc -1减少药物筛选的实验室，”格雷卡说，他也是哈佛医学院的副教授。“我们拥有这个独一无二的数据集，可能会提供极其丰富的信息。”
研究小组开始重新分析之前药物筛选的数据，在几天内，他们发现了福斯塔马替尼——一种fda批准的治疗自身免疫性疾病的药物——至少根据他们的数据，它可以降低细胞中的MUC1水平。几周后，实验室显示该药物不仅可以减少MUC1人类细胞而且在急性肺损伤小鼠的肺中也有。研究结果发表在今天的细胞的报道医学，帮助提供数据支持两项临床试验，目前正在COVID-19危重患者中测试该药物。
Greka说:“这项研究很好地证明了世界各地的科学团队在需要解决一个关键问题的时候走到一起。”
Kidney-lung连接
MUC1对多个器官的健康都很重要，一旦发生突变或调控不当，就会导致疾病。在肺部，它通常会产生黏液来保护呼吸道，但过量会导致肺损伤甚至还有肺衰竭。在MUC1肾病患者中，MUC1基因的突变导致细胞产生一种错误折叠的MUC1蛋白，这种蛋白随着时间的推移积累并杀死肾脏细胞。
为了寻找能够清除MKD中MUC1突变型的药物，Greka和她的同事们求助于Broad的药物再利用中心，该中心收集了近7000种药物，其中包括许多已经获得FDA批准或正在进行临床试验的药物。Greka的团队在该中心筛选了3700多种化合物，2019年，他们在发表于细胞这是一种来自中心的靶向突变MUC1的药物。作为研究的一部分，该团队还收集了阻断正常MUC1的药物的数据，但把它们放在一边，没有想到他们需要在一年后返回这些数据。
然而，今年3月，Greka实验室的研究生Eriene Sidhom和Broad治疗学发展中心的Maria Alimova及其同事重新研究了这些数据，寻找一种可以有效去除muc1的化合物——这次是考虑到肺部。他们和研究团队假设，这种药物可能会减少肺部粘液的产生，并有望帮助治疗肺部损伤的COVID-19患者。
Greka说:“我们以前从未研究过肺，所以需要一些认真的阅读来了解MUC1在肺细胞中是如何工作的。”“这实际上是一个肺生物学的速成班，但我们读得越多，就越意识到我们可能真的可以提供一些东西。”
多亏了实验室成员之间的定期Zoom会议，以及欧洲和美国的热心合作者抓住机会帮助提供肺损伤小鼠模型，该团队仅用了8周时间就证明了fostamatinib可以被重新用于COVID-19肺损伤患者。fostamatinib已被证明对人类安全。
从实验室到诊所
今年6月，Greka的团队在bioRxiv服务器上发布了预印本的初步结果。它引起了英国研究人员的注意，他们已经在考虑在COVID-19患者中测试fostamatinib的可能性。
Greka说:“我们的预印本一经推出，就为他们一直在思考的问题提供了一个机械原理。”
今年7月，伦敦帝国理工学院的一个团队宣布了一项2期临床试验，研究福斯塔替尼在治疗患有严重肺损伤的住院COVID-19患者中的疗效。今年10月，美国国立卫生研究院和Inova Health System开始了类似的第二阶段试验。
格蕾卡的实验室已经完成了他们的工作肺——至少目前是这样——他们重新把注意力放在了大流行之前的研究上。但他们对肺部MUC1的研究可以为这种蛋白质在身体其他部位的功能提供借鉴。
Greka说:“我们的团队试图理解疾病的基本机制，我们从一种细胞类型中学到的经验往往可以揭示其他细胞类型的内部工作原理——这就是科学的美妙之处。”
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