可以通过提高肌肉中产生的一种酶的表达来对抗萎缩

巴西São保罗大学(USP)的研究人员首次表明，刺激人体自然产生的蛋白质的表达可以成为对抗骨骼肌质量损失的一种策略，骨骼肌质量损失通常发生在衰老过程中，但在神经退行性疾病或炎症性疾病的情况下，或在重症监护病房(ICUs)长时间住院的患者中会加剧。

在重症监护室住十天估计会造成高达20%的损失肌肉在腿部和重要的呼吸肌肉如横膈膜中的肿块。目前还没有一种药物可以有效地治疗这些病例而不产生严重的副作用。只有物理治疗、呼吸练习和电刺激才能安全地逆转icu获得肌肉萎缩．

“我们能够证明，蛋白激酶A (PKA)的过表达显著提高了小鼠的肌肉抗疲劳能力。这是因为PKA既抑制了FoxO蛋白，后者激活了与萎缩相关的基因，又增加了具有增强氧化潜能(呼吸能力)的肌纤维的形成，从而促进了特定肌肉的肥大和更强的抗疲劳能力。”路易斯·卡洛斯·纳瓦根特说，他是São保罗大学Ribeirão普雷托医学院(FMRP-USP)生理学教授，也是发表在该杂志上的研究文章的合著者美国实验生物学学会联合会J．

这项研究得到了FAPESP的支持，并为寻找保护肌肉免于萎缩而没有严重不良副作用(如心脏肥厚、心动过速、心脏病发作甚至死亡)的药物提供了新的方向。

Navegantes告诉Agência FAPESP:“PKA在肌肉中的有益作用，包括刺激合成代谢和力量，是所有已知蛋白质所独有的，使其成为治疗神经肌肉疾病和导致肌肉无力和肌肉萎缩的病理状况的战略目标和研究对象。”

代谢的关系

由Isis do Carmo Kettelhut教授领导的FMRP-USP研究小组在23年前发现，肾上腺素不仅能分解脂肪和碳水化合物等能量来源，还能抑制肌肉纤维中蛋白质的降解。“这是一种范式转变，”Navegantes说。“肾上腺素一直被认为是一种动员能量的激素，而不是一种防止蛋白质过度分解的激素，这将是灾难性的，尤其是如果它们保持肌肉收缩的话。”

自从他们发现肾上腺素可以保护肌肉后，该小组就研究了与肾上腺素类似的药物(拟交感神经药物)的治疗潜力，但没有设法避免不良的副作用。Navegantes说:“每个人都想保存肌肉蛋白质，从旨在增加肌肉质量的运动员到需要膈肌来继续正常呼吸的患者。”“然而，这些药物可能会损害机体，甚至可能因为心脏肥大而致命。”

他补充说，使用合成肾上腺素和拟交感神经药物的主要问题是，它们具有全身性作用，不能针对特定的肌肉。这在该小组进行的另一项研究中得到了证实，该研究测试了拟交感神经福莫特罗对肌肉质量损失和疲劳的慢性治疗。在发表在《恶病质、肌肉减少症和肌肉》(Cachexia, Sarcopenia and Muscle)杂志上的一篇文章中，研究人员描述了这种广泛用于治疗哮喘的药物的效果，并表明它还可以促进肌肉生长和骨骼肌的增强。

Navegantes说:“肌肉的增长主要得益于两种机制:药物抑制蛋白质降解的直接作用，以及胰岛素分泌的增加，胰岛素是一种众所周知的合成代谢激素。”“然而，尽管拟交感神经药物在对抗萎缩方面非常有趣，并且已经在临床实践中被采用，但它们可能有不良的副作用，特别是心脏肥大，因此长期使用这些药物是危险的。”

有针对性的行动

该小组决定研究PKA作为一种潜在的解决方案，通过选择性基因转移，针对特定的肌肉。“已知PKA由肾上腺素激活，因此与脂质和碳水化合物分解有关，以获取能量。然而，PKA位于肌肉细胞内，而肾上腺素是一种循环激素。这种差异使我们能够针对PKA对小鼠特定肌肉的影响。”

Navegantes继续说，为了让肾上腺素抑制肌肉退化，同时分解脂质和碳水化合物，PKA必须被激活。肾上腺素附着在细胞膜受体上，并发出信号，导致细胞质(细胞内液)中PKA的刺激。抑制与肌肉萎缩相关的基因是PKA在细胞核中介导的最终效应之一。

研究人员使用电穿孔技术激活与PKA产生相关的基因，不是在所有细胞中，而是在单个肌肉中。通过这种方法，质粒通过电脉冲插入肌肉，在那里它改变了肌肉纤维的DNA。博士候选人Dawit Albieiro Pinheiro Gonçalves在FAPESP的支持下，在意大利实习期间学习了这种方法。

Navegantes解释说:“这是一种用于在活体动物身上证明假设的技术。”“你对你正在研究的肌肉施加脉冲，然后引入一种质粒(通过基因编辑)来修改肌肉的基因，从而产生一种感兴趣的蛋白质，在这种情况下，就是PKA。通过这种方式，你可以选择性地干预特定的骨骼肌，而不改变动物的其他组织。”

干预导致PKA催化亚基(PKAcat)的过表达和氧化纤维转化的增加，极大地提高了对肌肉疲劳的抵抗能力。他说:“当我们做相反的事情时，引入一种叫做PKI的分子来抑制内源性PKA，我们观察到与萎缩和肌肉纤维面积减少相关的基因被激活。”

PKA保护肌肉纤维的发现可能会导致药物的开发。“我们用电穿孔法证明了内源性PKA可以抑制蛋白质的流失肌肉．下一步，我们计划研究激活PKA的药物，并与合作伙伴合作进行临床和实验模型研究，分析它在衰老和神经退行性疾病中的作用。”

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