一次一只老鼠:测试治疗儿童癌症潜在药物的新方法

美国和澳大利亚的一个研究小组开发了一种测试儿童癌症潜在药物的方法，以便考虑到这些疾病广泛的遗传多样性。

在第32届EORTC-NCI-AACR分子靶点和癌症治疗研讨会上发表的一项新研究中，grehey儿童癌症研究所(圣安东尼奥，美国)主任Peter Houghton教授说，与传统的测试设计不同，该研究使用多只老鼠作为罕见儿童癌症的模型，分析表明，用一只老鼠来评估它们是可能的鼠标。

常规测试能够一次只测试几种癌症;然而，这些新发现意味着单一小鼠测试可用于评估更多抗癌药物对更多肿瘤和更多癌症的遗传变异的作用，以便更准确地代表临床疾病。这有助于加快为儿童癌症提供更好的治疗方法。

霍顿教授说：“在过去的十年中，基因研究已经表明，曾经认为曾经均匀的儿童的癌症在现实中是相当异因的，并且可能代表不同的“疾病”，这些“疾病”将与治疗不同。更重要的是，这种差异可以治疗术。传统的药品在小鼠身上进行试验可以识别活性药物，但由于资源限制，可以使用的癌症小鼠模型数量受到限制。”

在人类评估之前，必须在疾病的动物模型中进行新的药物或现有药物重新染种。这涉及采取特定肿瘤的样品并将其移植成患有其免疫系统的小鼠，以了解其如何应对治疗，称为患者衍生的异种移植物。在该研究中，使用来自90例急性淋巴细胞菌血症和50名儿童实体瘤的患者衍生的异种移植物评估与抗癌剂的单克隆抗体结合的小分子药物和抗体药物缀合物（ADCS） - 药物，并设计为靶向和靶向在制备健康细胞的同时杀死肿瘤细胞。

霍顿教授的中心是一群实验室的一部分，每个人都集中在特定的儿童癌症上，这是美国国家癌症研究所（NCI）资助的儿科临床前测试联盟（PPTC）的一部分。测试新的抗癌药物。

他说：“该测试程序的一个局限性是，当使用常规测试时，涉及每次治疗组十只小鼠的常规测试，可以使用有限数量的肿瘤模型，并且这些不一定反映了遗传或表观遗传多样性临床疾病。我们回顾性地分析了PPTP的数据并询问了一个简单的问题，如果我们使用每次治疗的一只鼠标而不是十只小鼠，我们会获得相同的结果吗？“。

反应的结果与常规测试相似。我们对2100多个药物/肿瘤模型研究的分析显示，78%的单小鼠试验正确地重现了常规实验设计的平均反应，约95%的一致性。基本上，我们可以用一只鼠标而不是十个鼠标来生成完全相同的数据。”

在提交给研讨会的研究中，研究人员前瞻性地调查了三种药物在急性淋巴细胞白血病(topotecan, birinapant和eltanexor)和两种adc在实体肿瘤(曲妥珠单抗-deruxtecan和mCD276-PBD)中的常规试验和单小鼠试验。

“在单一的小鼠测试中，每只小鼠携带不同的患者衍生的肿瘤异种移植物：您可以将每只鼠标视为个人的”患者“，”霍顿教授说。“对于Leukaemias，Richard Lock的小组在澳大利亚儿童癌症研究所，一个联盟会员，使用80至90例不同的患者衍生的白血病异种移植型号，用于31至34型型号之间的实体肿瘤。虽然传统方法给予了我们统计上显着的结果测试的少数型号，单次小鼠测试允许鉴定对特定药物具有特殊反应的肿瘤亚组。

“传统测试的结果和单小鼠测试在47项研究中基本相同，两种方法使用相同的肿瘤模型。在白血病研究中，我们使用了90只小鼠，而使用常规测试达到相同的信息将需要1,800只小鼠。对于实体肿瘤，它是34只小鼠，而不是680小鼠老鼠。

“实际上，这意味着我们可以节省资源并使用较少的动物。然而，更重要的是，随着相同的资源分配，我们可以在特定类型的癌症内增加动物肿瘤模型的数量高达20-折叠，看看这种疾病的不同遗传或表观遗传变异的药物。

“单鼠试验可能对鉴定与肿瘤反应相关的响应性肿瘤类型和生物标志物特别有价值，包括不同肿瘤类型的不同癌症疗法可能会响应。这可以加快对儿童癌症的新疗法的开发。例如，对于在此报道的Trastuzumab-Deruxtecan，其中五种最敏感的模型是婴儿的颅外Rhabdoid肿瘤。“

他得出结论：“该研究还有助于我们如何进行临床前测试的转变，并将促进与儿科癌症相关的分子靶向药剂的检测，如关于加速儿童法案的治疗和股权（儿童行为的竞争）的授权。This act requires the US Food and Drug Administration to develop a list of molecular targets and molecular targets of new drugs and biologics in development. If agents are determined to be substantially relevant to the growth and progression of paediatric cancer, this may trigger the requirement to investigate them further in children. This will require approaches to preclinical testing that incorporate models accurately representing the genetic and epigenetic heterogeneity of children's cancers. Single mouse testing addresses this issue and the NCI has now embraced the approach."

Emiliano Calvo教授是Eortc-NCI-AACR研讨会代表EORTC的联合主席;他是马德里，西班牙马德里集团的Start Madrid集团主任，并在马德里的Spart Madrid-Centro Intentalincológico克拉拉坎帕尔医院的临床研究主任，他没有参与该研究。他评论了：“这些发现表明单一小鼠测试是鉴定抗癌药物的有效方法，这些药物可能在广泛的肿瘤中显示出活动，或者仅在小型肿瘤中。这种方法对儿童癌症尤为重要。作为儿童癌症是一种罕见但多样化的疾病，研究界可能需要更长时间才能识别禁止药物或新的生物学目标癌症治疗可以有针对性。任何能够加快治疗测试的方法都将受到欢迎，这项研究提高了研究社区的意识，即单老鼠测试不仅准确，而且为我们识别与肿瘤反应相关的遗传生物标记提供了更大的力量。”

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