研究人员发现白血病耐药机制，确定治疗策略

就像包装设计的目的是为了在产品周围创造一个保护性的环境一样，人类骨髓周围的细胞和液体的混合物为造血干细胞(或源于骨髓的干细胞)提供了关键的保护和滋养条件。免疫细胞和这种小规模“微环境”中固有的其他专门成分确保新出现的造血干细胞是健康和有功能的。

尽管如此,骨髓微环境很容易被操纵，特别是在白血病．白血病是一种造血组织的癌症，它能调节血液中的骨骨髓生态位保护和促进肿瘤细胞存活。现在，在一项高度合作的研究努力中，天普大学刘易斯卡茨医学院(LKSOM)的科学家们表明，这种保护环境也给了BRCA1和BRCA2基因表达不足的白血病细胞抵抗的能力抗癌药物称为PARP抑制剂。研究人员发现，这种耐药性取决于一种被称为转化生长因子β受体(TGFßR)的分子的过表达。激酶，位于白血病细胞表面。

这项新研究于10月6日在线发表在该杂志上细胞的报道该研究涉及美国和国外多个机构的研究人员，首次表明通过结合PARP抑制和TGFßR激酶激活的封锁，可以克服白血病中对PARP抑制剂的耐药性。

“白血病细胞通常存在于体内的两种环境中，骨髓和血液，”医学博士、博士、DSc、微生物学和免疫学教授、LKSOM费尔斯癌症研究和分子生物学研究所副教授、该研究的高级研究员Tomasz Skorski解释说。“此前的研究表明，缺乏BRCA1和BRCA2蛋白的白血病细胞在血液循环时对PARP抑制很敏感。我们发现，同样的白血病细胞对骨髓微环境中的抑制剂具有耐药性。”

PARP抑制剂在癌细胞中引发一种被称为“合成杀伤力”的现象。它们通过关闭一种特定的DNA修复机制来杀死恶性细胞，尤其对具有BRCA1和BRCA2基因突变的细胞有效，在这些细胞中，DNA修复的同源重组机制已经失效。

Skorski博士和同事研究了骨髓微环境对来自人类患者和携带白血病小鼠的brca1 /2缺陷白血病细胞中PARP抑制剂耐药性的机制影响。细胞在模拟骨髓微环境的培养条件下生长，使恶性细胞建立耐药性。

对复制的骨髓微环境中的因子进行检查，发现TGF-ß1在耐药性中起重要作用。TGF-ß1是骨髓龛中基质细胞产生的蛋白质，可激活TGF-ß r激酶。骨髓微环境中的白血病细胞被发现对TGF-ß1反应强烈，这是由于低氧水平诱导TGF-ß r激酶在其表面过表达。

由于在白血病细胞中TGFßR激酶水平显著升高，研究人员决定测试TGFßR激酶抑制的效果。他们观察到，用阻断TGF-ß1激活TGF-ß r激酶的分子进行治疗，不仅停止了沿TGF-ß1-TGF - r激酶轴的信号转导，而且还呈现了细胞对PARP抑制剂敏感。

这些观察在动物中进行，靶向TGFßR激酶恢复了白血病细胞对PARP抑制剂的敏感性。此外，使用PARP抑制剂+ TGFßR激酶抑制剂治疗的白血病小鼠比仅使用PARP抑制剂治疗的小鼠存活时间更长。

“我们现在已经发现了白血病中PARP耐药的核心和构成机制，”斯科尔斯基博士说。“我们进一步表明，可以通过结合靶向PARP抑制剂和TGFßR激酶的治疗策略克服耐药性。”

斯科尔斯基博士和他的同事计划下一步对这种策略进行临床研究。

“我们在最新研究中试验的药物已经被批准用于患者，”他指出。“我们期待未来的合作，使我们能够将PARP和TGFßR激酶抑制剂联合治疗的发现转化为临床。”

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