别忘了我:新靶标显示出治疗阿尔茨海默氏症和相关痴呆的前景

研究人员仍然对痴呆的原因以及如何治疗和扭转患者的认知能力下降感到困惑。在一项史无前例的研究中，南卡罗来纳医科大学(MUSC)和哈佛医学院贝斯以色列女Deaconess医学中心(BIDMC)的研究人员发现，顺式P-tau是一种有毒的、不可降解的健康大脑蛋白质，是血管性痴呆(VaD)和阿尔茨海默病(AD)的早期标志物。他们的研究结果发表在6月2日科学转化医学，定义导致这种有毒蛋白质积累的分子机制。此外，他们表明，一种靶向这种有毒蛋白质的单克隆抗体(mAb)能够在AD和vad样的临床前模型中预防疾病病理和记忆丧失。此外，这种治疗甚至能够逆转ad样临床前模型中的认知障碍。

“我们相信，我们的发现不仅发现了cis - P-tau作为以前未被认识到的VaD和AD的主要早期驱动因素，而且还确定了一种高效和特异性的免疫疗法，针对这种常见的疾病驱动因素，在早期阶段治疗和预防AD和VaD，”MUSC医学系心脏病学系助理教授、联合第一作者Onder Albayram博士说。

衰老是生命中正常的一部分——我们的骨骼和肌肉会变弱，血管会变硬，记忆力也会衰退。但对于全球约5000万人来说，这些记忆缺失会越来越严重，最终导致痴呆症的诊断。

痴呆症是一个涵盖AD的总称，占AD病例的60%至80%;VaD，第二大常见病因;以及其他不太常见的病理。目前，对阿尔茨海默症没有有效的治疗方法。有趣的是，大多数AD病例都有血管成分，这表明认知功能和健康的脑血管系统之间存在更广泛的关系。更好地理解这种关系可以为发现新的治疗靶点提供一个平台。

“我们的工作提供了证据，证明顺式P-tau可能是解释VaD的致病因素，而VaD通常与其他痴呆症无关，”哈佛医学院BIDMC的联合第一作者、博士后研究员Chenxi Qiu博士补充道。

在VaD的临床前模型中，年轻小鼠显示出大脑炎症和炎症的迹象记忆丧失一个月内。然而，用顺式P-tau单抗治疗这些小鼠可以防止神经退化和认知能力下降六个月。在一个单独的AD临床前模型中，老年小鼠表现出严重的认知障碍。令人兴奋的是，当小鼠被给予顺式P-tau单抗时，这种严重的损伤被显著逆转。

Albayram说:“这些数据表明，顺式P-tau蛋白可能是这两种疾病共同的早期上游致病因素。”

翻译从临床前模型对人类来说往往是困难的，但这项研究提供了乐观的理由。在VaD模型中，顺式P-tau的积累导致受影响细胞的遗传结构发生了巨大变化;这些变化与人类AD患者的变化一致。研究人员继续表明，顺式P-tau单抗治疗逆转了85%至90%的这些变化，这表明这种潜在疗法的力量。

阿尔拜拉姆说:“在这种有毒蛋白质沉默后，基因组格局真的适应了。”“这是一个重大发现。”

不仅Albayram和Qiu对这些发现感到兴奋，MUSC的同事们也对这项工作充满了热情。

“关于这篇论文，我可以一直说下去，”MUSC医学院病理与检验医学系教授、医学博士Adviye Ergul说。“他们提供了强有力的证据，证明存在一种特定形式的tau蛋白-顺式p -tau的积累，这突出了VaD研究中不同的tau蛋白病理。”

这项开创性的研究为新的潜在免疫疗法打开了大门，并强调了几个需要探索的新研究领域。虽然研究人员描述了导致顺式P-tau积累的通路，但血管异常和该通路激活之间的潜在联系尚需确定。更好地了解有毒的顺式P-tau蛋白如何与健康的反式P-tau蛋白相互作用，可以为AD疾病的进展提供进一步的见解。

AD和VaD可能不是受高水平顺式P-tau影响的唯一疾病。含有血管成分的其他脑部疾病也可能由这种有毒蛋白质引起，但需要进一步的研究来建立这种联系。

“顺式P-tau蛋白可能是创伤性脑损伤、VaD和AD的常见、早期和致病因素，”Qiu说。

随着年龄的增长，我们的记忆力开始衰退——把车钥匙放错地方，或者忘记新认识的人的名字——我们担心这些可能是痴呆症的最初迹象。虽然目前还没有被批准的治疗方法来逆转痴呆症的生理影响，但这项新研究可能会带来新的治疗方法即将出现的希望。

---

---