研究促进对流感后威胁生命的肺部炎症的理解

圣裘德儿童研究医院科学家已经确定成纤维细胞是流感和其他呼吸道感染后肺部炎症免疫反应的守门人的细胞。正在进行研究以将发现转化为治疗，以保留肺功能并改善患者的生存。这些发现今天在杂志上在线出现自然。

成纤维细胞是构成适当组织所需组织的细胞肺功能，它们有助于协调免疫反应。研究人员表明，病毒感染可以诱导一些肺成纤维细胞增加细胞因子和ADAMTS-4酶的产生。细胞因子驱动炎症，ADAMTS-4降解了关键的肺蛋白。这些变化以肺功能为代价促进炎症和广泛的组织重组。

当研究人员消除ADAMTS-4时，感染流感的小鼠的存活率得到了改善。酶水平下呼吸道还与儿童和成人的呼吸道症状严重程度有关禽流感。ADAMTS-4水平较高的患者具有更严重的症状，更有可能需要机械呼吸支持，并且死亡风险更大。

圣裘德免疫学系的通讯作者保罗·托马斯（Paul Thomas）博士说：“死于流感的人经常控制该病毒，但遭受了广泛的肺部损害。”“损害是由浸润的免疫细胞响应感染引起的，但是涉及的机制尚不清楚。通过关注免疫反应和肺功能之间的界面，我们不仅确定了一种机制，而且是一种有希望的治疗方法目前存在。”

在美国，必须在感染后的头几天内给予流感和流感相关的肺炎死亡原因，例如塔米富卢（Tamiflu），这是最有效的。严重的呼吸并发症患者必须依靠支持性护理，包括机械呼吸机，因为不存在有效的治疗。

成纤维细胞和免疫平衡

成功的免疫反应需要微妙的平衡。该反应必须消除病毒或其他病原体，而不会通过触发失控的炎症而造成附带损害。

托马斯（Thomas）和他的同事使用多种方法证明成纤维细胞在流感感染过程中充当守门人。调查人员表明呼吸道病毒感染可以通过激活称为损伤响应性成纤维细胞的肺成纤维细胞来触发致命的炎症反应。这些细胞泵出燃料炎症和ADAMTS-4的细胞因子，从而降解了结构性肺蛋白剂量。

托马斯实验室的博士后研究员David Boyd博士说：“这项研究表明，ADAMTS-4是感染流感的小鼠肺中versican降解的主要调节剂。”“ Versican的降解对肺功能有重大影响。”

成纤维细胞最著名的是结缔组织和支持性组织的组成部分，但是在这项研究中，它们在炎症反应中起着主角的作用。圣裘德的研究人员使用了单细胞和空间转录组学等技术来揭示细胞在平衡炎症和肺功能平衡中所起的至关重要的作用。

“这些下一代技术使我们能够将基因表达模式细化为单个细胞和肺部的特定位置，”主导该技术的圣裘德免疫学的合着者Jeremy Chase Crawford博士说。该项目的开发和数据分析。“空间转录组学大大增加了我们从组织中获得的信息量，因此我们很高兴能使技术不仅适用于该项目，而且还适用于圣裘德的其他研究人员。”

新颖的方法表明成纤维细胞肺的不同区域的激活有所不同，并且该激活与严重的肺损伤有关。在科学家发现极端组织损害的同一地区，ADAMTS-4总是在附近。

研究人员报告说，当消除ADAMTS-4时，将versican结构保存在小鼠的肺中，动物的寿命更长。完整的Versican在维持肺部健康和功能方面具有多种作用。

来自全球三个不同医疗中心住院的成年和小儿流感患者的数据显示，肺组织中的ADAMTS-4浓度是表情严重程度的强烈预测指标。

翻译研究已经开始

托马斯（Thomas）和他的同事现在正在开发小分子以抑制ADAMTS-4并限制过度的炎症和肺部损伤。候选人包括一家制药公司正在开发的化合物，作为类风湿关节炎的可能治疗方法。“目标是一种有助于保护的药物肺功能托马斯说：“不仅流感，而且还出现了其他急性病毒呼吸道感染，包括COVID-19大流行病毒。”

---

---