科学家们希望，关注原因，而不是结果，可以解开阿尔茨海默氏症研究的障碍

自从精神病学家Alois Alzheimer描述了这种以他的名字命名的疾病的特征以来，一百多年来，我们对这种疾病的发展过程和原因的理解存在重大差距，这意味着我们仍然没有有效的治疗方法。

阿尔茨海默氏症证实了一名死于痴呆症的病人大脑中积累的蛋白质沉积。在那之后的几年里，研究重点集中在形成这些有毒斑块的蛋白质片段，即淀粉样蛋白。这个理论是这样的:如果我们能够清除这些斑块，那么我们就可以阻止大脑细胞从死亡。

尽管在研究上投入了数十亿欧元，但对患者却收效甚微。目前的治疗方法只能暂时掩盖症状，但仍然没有办法阻止甚至减缓潜在疾病的发展。

寻找一种有效的治疗方法的主要困难之一是很难在实验室里重现阿尔茨海默氏症。没有其他动物会出现这种情况，而且研究通常依靠转基因老鼠作为这种疾病的模型。

“我们有数百种有效的药物，当老鼠出现类似阿尔茨海默病的症状时，它们能改善结果。因此，从动物临床前研究到临床(人类)有一个完整的转化障碍，”东芬兰大学的Jari Koistinaho教授说。

最根本的挑战是，我们仍然不知道老年痴呆症是如何引发的。第一阶段可能在症状出现前几十年就开始了，因此很难理解最初的时刻是如何影响接下来的一切。弄清楚这一点可以帮助我们创建更接近于我们在人类身上看到的疾病的模型。

错误折叠

淀粉样蛋白是一种氨基酸链，就像你的耳机或充电器的电线一样，它很容易缠在一起。这种错误折叠一直被认为是淀粉样蛋白聚集在一起形成阿尔茨海默氏症标志性斑块的原因。

虽然不同人的斑块乍一看可能是一样的，但最近的研究表明，在分子水平上，错误折叠发生的方式可能存在差异。

来自德国神经退行性疾病中心的马赛厄斯·朱克教授研究了这种不同的错误折叠的影响重新定义项目。

“问题其实很简单:这重要吗?”他说。“对一些人来说，这种疾病可能在几年内发展;另一个可能是12到15年。是错误折叠蛋白质的构象导致了这种疾病吗?”

通过对β淀粉样蛋白以不同方式错误折叠的小鼠进行研究，朱克教授发现，这些变化会影响疾病的进展方式。

为了看看人类是否也会发生这种情况，他和他的同事们研究了40名死于阿尔茨海默氏症的人的大脑。他们可以在不同的遗传人群中发现-淀粉样蛋白的异常折叠基因突变导致了这种疾病，在一些情况下，这种疾病并不是家族遗传的。

这些早期的结果提供了这种疾病的最初原因和蛋白质错误折叠的方式之间的联系。然而，朱克教授说，当研究死于这种疾病的人的大脑时，它处于最新阶段，距离第一个触发点还有很多年。

“在人类身上，很难在最后阶段证明之前发生过什么。”

风险

更复杂的是，大多数阿尔茨海默氏症病例不是由单个基因突变引起的，而是由影响整体风险的复杂因素组合——遗传和环境因素。

来自法国波尔多大学的Stéphane Oliet博士是该研究的一部分DACAPO-AD该项目旨在了解阿尔茨海默病的不同风险因素对大脑的影响。为了做到这一点，奥利特博士正在监测神经元之间通过突触的交流，以及它是如何随时间变化的。

最显著的遗传风险因素是一种叫做ApoE的基因，其中一种特殊的变体可以将患阿尔茨海默病的风险提高15倍。在带有这种基因变体的老鼠身上，奥利特博士发现了海马体突触之间的交流存在问题。海马体是大脑形成记忆的中心。

“我们看到的突触缺陷是我们在发生任何神经退行性变或细胞死亡之前观察到的，”奥利特博士说。“如果这两者是联系在一起的，如果你能在任何细胞死亡之前早期预防突触缺陷，也许我们就能预防或至少延缓(细胞死亡)。”

神经元发生变化的原因尚不清楚，但奥利特博士怀疑可能是邻近的星形胶质细胞造成的。这些细胞通过提供营养和修复损伤来帮助支持神经元。

在之前对具有不同基因突变的小鼠进行的研究中，奥利耶特发现，星形胶质细胞无法产生一种特殊的氨基酸，而这种氨基酸是突触活动所必需的。

奥列特博士表示，给小鼠注射一剂缺失的氨基酸有助于减少突触缺陷。如果他能证实这种方法在有不同阿尔茨海默氏症风险因素的老鼠身上有效，那么就有希望它在人类身上也能起作用。

他说:“如果我们能在阿尔茨海默病的不同模型之间找到一个共同的机制，那就太好了，这可能是这项研究最令人兴奋的结果。”

“很明显，星形胶质细胞多年来完全被忽视了。他们被认为是我们大脑中的保姆和清洁工。我们现在知道它们的作用不止于此，它们在突触中起着积极的作用。”

时光倒流

如果星形胶质细胞在老鼠的阿尔茨海默氏症的发展过程中起到了重要的作用，那么问题仍然是，对于人类来说，星形胶质细胞是否是一个很好的模型。

Koistinaho教授说:“如果我们比较人类和老鼠之间的基因差异，实际上在神经元上没有太大的差异，但关于基因表达的主要差异是在星形胶质细胞上。”

作为一名专家干细胞研究，他正在领导MADGIC开发更好的阿尔茨海默病模型的项目。为了做到这一点，他正在使用一种技术将人体皮肤细胞转化为诱导多能干细胞——一种可以转化为多种大脑细胞，如神经元和星形胶质细胞的基底细胞。

这些转化细胞携带着来自原发人的所有相同的基因和突变。这给科学家们提供了一种方法来观察阿尔茨海默氏症高危患者的这些脑细胞是如何发展的疾病。

“它们并不代表60岁患者的脑细胞，而是这些细胞在出生前和出生后的样子。所以我们有点像是在把时钟拨回，”科斯蒂纳霍教授说。

为了观察这些细胞在衰老过程中是如何变化的，他将这些细胞移植到新生老鼠体内。在他们一岁的时候，没有明显的区别。然而，当这些老鼠在第二年“中年”过后，它们的记忆出现了一些不同的迹象。

迄今为止的研究结果表明，具有导致阿尔茨海默氏症突变的星形胶质细胞会改变周围的行为大脑细胞的老鼠。通过更多的分析，该团队希望能更清楚地了解这些变化如何导致淀粉样β蛋白填补阿尔茨海默氏症的起因和影响之间缺失的联系。

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