扭曲Crispr基因编辑治疗小鼠的成人发作肌营养不良症

肌肌营养不良型I是最常见的成人发作肌营养不良症。病症的人继承了重复的DNA段，导致重复性RNA的有毒堆积，该信使与细胞的蛋白质制造机构一起提供基因的配方。因此，出生于肌肌营养不良的人体验进步肌肉浪费和弱点以及各种各样的令人衰弱的症状。

CRISPR-CAS9是一种越来越多地用于纠正导致各种疾病的遗传（DNA）缺陷的技术。几年前，加州大学圣地亚哥医学院研究人员重定向了该技术，而是在调用RNA定位Cas9（RCAS9）的方法中改变RNA。

在2020年9月14日发表的一项新研究中自然生物医学工程，该团队表明，一种剂量的RCAS9基因治疗可以咀嚼肌肉营养不良小鼠模型中的有毒RNA和几乎完全逆的症状。

“许多其他严重的神经肌肉疾病，如亨廷顿舞蹈症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症，也都是由类似的RNA积累引起的，”加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学教授、资深作者Gene Yeo博士说。“这些疾病没有治愈的方法。”杨与Locanabio公司和佛罗里达大学的合作者共同领导了这项研究。

正常情况下，CRISPR-Cas9的工作原理是引导一种叫做Cas9的酶切割特定的靶基因(DNA)，从而使研究人员能够灭活或替换该基因。RCas9的工作原理类似，但Cas9被引导到RNA分子而不是DNA。

在2016年的研究中，杨的团队证明了RCas9通过它来追踪活细胞中的RNA。在2017年研究中在实验室模型和患者衍生的细胞中，研究人员使用RCAS9消除了95％的异常RNA与肌肌营养不良型1型和2型，一种类型的ALS和亨廷顿氏病。

目前的研究进一步前进了RCAS9治疗，在生物体中逆转肌肌营养不良型1型：鼠标模型疾病。

该方法是一种基因治疗。该团队在非传染性病毒中封装RCAS9，这是在细胞内提供RNA咀嚼酶的不传染性病毒。它们给了小鼠单剂量的治疗或模拟治疗。

RCAS9减少了异常RNA重复超过50％，根据组织改变一点，并且治疗的肌肌营养不良小鼠基本上与健康小鼠难以区分。

最初，研究小组担心来自细菌的RCas9蛋白可能会在小鼠体内引起免疫反应并被迅速清除。因此，他们试图在治疗期间暂时抑制小鼠的免疫系统。结果，他们惊喜地发现，它们阻止了免疫反应和清除，使病毒载体及其RCas9残留下来，并完成了任务。更重要的是，他们没有看到肌肉损伤的迹象。相反，他们发现与新肌肉形成有关的基因活动增加了。

“这开辟了闸门，开始测试RNA定位的CRISPR-CAS9作为治疗其他的潜在方法人类遗传疾病- 在重复RNA的积累，至少20次，“Yeo说。

如果基于RCAS9的疗法在人体中使用，或者它们可能导致有害的副作用，例如引诱不希望的免疫反应，则仍有待观察。诸如此类的临床前研究将有助于团队解决潜在的毒性并评估长期暴露。

2017年，Yeo共同创立了一家名为Locanabio的公司，通过临床前测试和临床试验加速RNA靶向CRISPR-CAS9的开发，并进行临床试验，用于治疗肌营养不良营养不良和潜在的其他疾病。

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