肺纤维化处理显示原则证明

辛辛那提儿童科学家领导的临床前研究表明，在小鼠中，药物Barasertib逆转成纤维细胞的激活，导致危险的瘢痕组织在具有特发性肺纤维化（IPF）的人肺中。

调查结果于2020年8月8日在线发布EMBO分子医学。该研究由Rajesh Kasam博士(肺医学部)和共同通讯作者Satish Madala博士(肺医学部)和Anil Goud Jegga博士(医学信息学学部)领导。

这一发现表明一种有效的治疗致命疾病的方法疾病目前没有治愈以外的治疗肺移植可能在几年内启动人类临床试验。

“这项研究是第一个将Barasertib识别为反纤维化候选人的人，”Madala说。“这很重要，因为到目前为止没有治疗似乎无法扭转导致疾病的底层过程。”

什么是IPF？

根据国家健康机构的说法，特发性肺纤维化是一种慢性进展性肺病，通常会影响50和70年代之间的人。美国约有10万人有IPF，每年诊断有30,000至40,000例新案件。生存时间各不相同，但大多数人诊断后约3到5年。

科学家认为遗传易感性的结合和环境因素触发IPF，但确切的原因和机制尚不清楚。

目前，有两种已批准的药物可以帮助减缓疾病;Ofev (nintedanib)和Esbriet(吡非尼酮)。但两者都可能导致严重的副作用。医生也使用氧气补充和其他治疗症状的方法来延长存活时间。然而，IPF患者最终需要肺移植，但供体器官的供应是有限的。

辛辛那提儿童医院的科学家一直在研究这种疾病，因为肺部瘢痕也会发生在儿童身上。

“肺纤维化是成人和儿童慢性肺病死亡的主要原因，”Madala说。“此外,一些基因突变已被鉴定在被证明造成家族性IPF的儿科群体中。识别抗纤维化疗法将有助于治疗多种慢性纤维化肺病。“

新的线索出现了纤维化的发生

在新的研究中，共同作者揭示了一种称为Aurora激酶B（Aurkb）的基因在肺瘢痕组织细胞内的高水平表达（也称为成纤维细胞）。这基因表达似乎是由多个驱动的生长因素以及一种名为Wilms Tumor 1的转录因子。

该团队使用了几种技术通过数百种可能性来寻找这种遗传联系，包括来自IPF患者的基因表达数据，来自批准和调查药物处理细胞的转录签名，以及在辛辛那提儿童被称为Toppfun的软件工具。一旦团队确定了一个已知的Aurkb抑制剂Barasertib的参与，他们探讨了与肺纤维化相关的治疗相关性，潜在的机制和靶途径。

Barasertib是什么?

由阿斯利康制药公司(AstraZeneca Pharmaceuticals)生产的Barasertib是一种强大的极光激酶抑制剂，已显示出潜在的癌症治疗前景。事实上，该药物正处于I/II期临床试验中，可能用于治疗急性髓系白血病(AML)。

这项研究的合作者使用该药物治疗小鼠，诱导发展肺部疾病模拟人类IPF。他们发现，抑制AURKB活性对小鼠有多种帮助。

那些在发生肺纤维化之前接受巴塞提卜治疗的患者，在瘢痕形成后不太可能这样做。一旦纤维化开始，引入药物可以显著减缓疾病的进一步进展，主要是通过导致成纤维细胞更快地死亡。治疗的结果包括疤痕组织减少，肺弹性改善，整体肺功能改善。

“这些发现具有治疗意义，因为它们表明靶向AurkB活性抑制成纤维细胞活化，特别是当存在促进替代纤维增生途径的多种促纤维化生长因子时，”共同作者状态。“一起，我们的临床前研究提供了重要的概念证明，证明barasertib可以作为IPF的一种可能的干预治疗。”

下一步是什么？

“由于目前的项目在小鼠模型和来自IPF患者的肺活检的人体细胞中进行，因此需要额外的研究来确定靶向AURKB是否有效和安全，以便在人类患者中进行测试，”Jegga说。

此外，已知Barasertib具有与系统曝光相关的副作用。因此，作为持续和未来的工作的一部分，研究人员正在探索替代管理途径，以绕过全身曝光并确保有针对性的交付。

---

---